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Kurs Behandlung der B-Zell-Lymphome: Lektion 4 von 6

CAR-T-Zelltherapie bei B-Zell-Lymphomen

Bei der CAR-T-Zell-Therapie handelt es sich um eine neue Behandlungsmethode. Sie stellt eine gute Möglichkeit dar, wenn andere Therapien nicht zur Heilung führen. Mithilfe von Genmanipulation versetzt ein Labor Ihre Immunzellen in die Lage, Tumorzellen zu erkennen und gezielt abzutöten. In dieser Lektion erfahren Sie, was die CAR-T-Zell-Therapie genau ist und wie sie abläuft.

Video Transkript

Worum handelt es sich bei der CAR-T-Zell-Therapie?

Die CAR-T-Zelltherapie ist eine neue, individualisierte Therapie, bei der wir die gesunden Immunzellen, T-Zellen einer Patientin oder eines Patienten aus dem Körper entfernen, mit gentechnischen Verfahren so verändern, dass sie gegen die Tumorzellen wieder scharf gemacht sind und dann anschließend ähnlich wie bei einer Stammzelltransplantation wieder in den Körper zurück infundiert werden.

Bei welchen PatientInnen kommt eine CAR-T-Zell-Therapie in Frage?

Die Car-T-Zelltherapie ist derzeit zugelassen für Patientinnen mit aggressiven B-Zell-Lymphomen bzw. primär medestinalen Lymphomen und für Kinder und junge Erwachsene mit einer akuten lymphatischen Leukämie bis zu 25 Jahre.

Es laufen aber eine große Anzahl von Studien, wo wir versuchen, diese Therapien auch zugänglich zu machen für Patientinnen mit anderen Lymphomen, anderen Leukämien und dem multiplen Myelom z.B..

Welchen Vorteil hat die CAR-T-Zell-Therapie im Vergleich zu anderen Therapieformen?

Der Vorteil ist, dass sie eine zielgerichtete Therapie ist, dass wir also tatsächlich in diese Zellen Information einbauen, die ihnen hilft, die Tumorzellen als solche zu erkennen und auch gezielt kaputtzumachen. Andererseits ist es auch so, dass die Therapie zwar schon Nebenwirkungen hat, diese aber gut beherrscht werden können und dass daher auch Patientinnen, die nicht für eine Transplantation geeignet sind aufgrund ihres Fitnesszustand oder Alters diese Therapien bekommen können.

Wie läuft die CAR-T-Zell-Therapie ab?

Bei der CAR-T-Zelltherapie entnehmen wir ähnlich wie bei einer Stammzellentnahme in diesem Fall die T-Zellen. Das geschieht in Form einer Blutwäsche:

  • Sie hängen für ein paar Stunden an einer Maschine. Hier hilft uns die Transfusionsmedizin.
  • Und diese Zellen werden dann anschließend aufbereitet und eingefroren und werden dann in einer Zellfabrik umgestaltet: Man verändert diese Zellen genetisch, indem man mit einem Virus eine neue Information einbringt, die die Tumorzellen später erkennen können. Dann werden diese Zellen in einem Reagenzglas auch zum Wachsen angeregt, sodass man große Zahlen von diesen Zellen für den einzelnen Patienten bekommt.
  • Und nach ungefähr einem Monat werden diese Zellen dann in Form einer Bluttransfusion, in diesem Fall Zelltransfusion, wieder der Patientin und dem Patienten zurückgegeben. Sie kriegen dabei einen Beutel infundiert, der in den meisten Fällen nur ungefähr 10 Milliliter Inhalt hat.

Kann die CAR-T-Zell-Therapie in jedem Krankenhaus durchgeführt werden?

Es braucht zur Verabreichung der CAR-T-Zelltherapie eine spezielle Expertise. Wir haben uns in Österreich auf eine Strategie geeinigt, wo flächendeckend CAR-T-Zelltherapien über ganz Österreich verteilt durchgeführt werden. Es sollte das Zentrum in erster Linie ähnliche Voraussetzungen wie ein Transplantzentrum haben, das autologe Stammzelltransplantation durchführen kann.

Es findet eine Zertifizierung statt, also es muss das Zentrum als solches für geeignet empfunden worden sein und eine Qualitätskontrollprozess durchlaufen haben. Und natürlich müssen die Mitarbeiter entsprechend geschult sein.

Wie lange hält der Effekt der CAR-T-Zellen an?

Im optimalen Fall sollte dieser Effekt für immer anhalten. Wir wissen aus einigen Untersuchungen diese CAR-T-Zellen gibt es ja eigentlich erst seit ungefähr 2012, dass bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie diese Zellen bereits fünf, sechs, sieben Jahre im Körper überlebt haben. Bei den Patienten mit Lymphomen, die wir zuletzt behandelt haben, kann es durchaus sein, dass diese Patienten CAR-T-Zellen im peripheren Blut nachweisbar haben für zwei, drei Jahre.

Das ist auch das Ziel dieser Therapie, dass sie verhindern soll, dass das Lymphom an irgendeiner Stelle des Körpers wieder aufflammt.

Welche Nebenwirkungen können bei der CAR-T-Zell-Therapie auftreten?

Es gibt mehrere Nebenwirkungen durch die CAR-T-Zell-Terapie, die wir aber gottseidank fast immer gut beherrschen können.

  • Das sind akute Nebenwirkungen. T-Zellen werden in Ihren Körper infundiert und verursachen dort eine Immunreaktion. Das heißt, es läuft ähnlich ab wie bei einer Grippe, wo die Immunzellen, die T-Zellen versuchen, die in diesem Fall die bösen Zellen zu entfernen. Es werden Botenstoffe freigesetzt, man hat grippeartige Symptome mit Fieber. Manchmal kann es zu Kreislaufproblemen führen. Und bei einer ganz kleinen Anzahl von Patienten kann das sogar dazu führen, dass wir sie für einige Tage auf die Intensivstation bringen müssen.
  • Die zweite, relativ früh auftretende Nebenwirkung ist die sogenannte Neurotoxizität. Das heißt: Es verändern sich durch diese im Körper ablaufenden Reaktionen die Wahrnehmung, man wird langsamer. Das kann zur Eintrübung des Bewusstseins führen. Man ist nicht mehr Herr seiner selbst. Aber auch gegen diese Nebenwirkungen haben wir ein Management, das wir dann im Notfall einsetzen können. Und auch hier kann gelegentlich ein Intensivstationsaufenthalt notwendig sein, der aber zeitlich begrenzt ist.
  • Die Langzeitnebenwirkungen dieser Therapien sind zweifach: Das eine ist, dass es bei ungefähr einem Drittel der Patienten so ähnlich wie bei Chemotherapien zu einer Verminderung der weißen und roten und manchmal Blutplättchen-Blutzellen kommt, die dann dazu führen, dass man manchmal sogar Bluttransfusionen geben muss. Und als Spätwirkung ist es so, dass die derzeit verfügbaren CAR-T-Zellen einen Biomarker namens CD19 angreifen. Dieser befindet sich auch auf normalen B-Zellen, die Immunglobuline, also Abwehrstoffe des Körpers produzieren. Mit der Therapie nehmen wir also auch einen chronischen Immunglobulinmangel mit in Kauf. Dieser muss bei einer kleinen Anzahl von Patienten, das sind ungefähr ein Drittel, dann auch entsprechend behandelt werden.

Lässt sich schon sicher sagen, welche Langzeitfolgen die Therapie haben kann?

Über Langzeitnebenwirkungen wissen wir, wie gesagt, seit ungefähr sieben Jahren Bescheid bei einer relativ kleinen Patientenanzahl. Diese Immunschwäche ist sicherlich eine Langzeitwirkung. Die wenigsten Patienten haben aber schwere Infektionen nach dieser Therapie. Und man darf natürlich auch nicht vergessen, dass die Patientinnen und Patienten, die wir bis jetzt behandelt haben, sehr schwer vorbehandelt waren, also auch eine Reihe von Chemotherapien hatten und eigentlich eine sehr geringe Lebenserwartung hatten, die wir mit der CAR-T-Zelltherapie doch deutlich zum Positiven verändert haben.

Und jetzt leben diese Patientinnen und Patienten aber erst seit drei, vier, fünf Jahren. Wir haben jetzt Erfahrung seit 2016, sodass wir über ganz späte Nebenwirkungen noch nicht Bescheid wissen.

Dafür gibt es aber eine Pflicht für uns und auch für die Firmen, die diese Medikamente oder Zellen produzieren, dass wir die Patientinnen langzeitbeobachten, mindestens einmal 15 Jahre lang, und daher werden wir in den nächsten 15 Jahren dann schon besser Bescheid wissen.

Was sollte ich als PatientIn über die CAR-T-Zell-Therapie wissen?

Also erstens Einmal ist es so, dass wir uns wünschen, dass die Patientinnen oder dass Sie als Patientin sich gut aufgeklärt fühlen. Sie sollten darauf achten, dass Sie wirklich möglichst viel über die Therapie erfahren. In den meisten Fällen werden Sie bereits einiges an Vortherapien, Chemotherapien gehabt haben, so dass es jetzt von der Art des Ablaufs und von den Nebenwirkungen nicht so neu für Sie ist bis auf diese Therapienebenwirkungen, die akut auftreten wie die grippe-, fieberartigen Symptome, wir nennen das Cytokine Release Syndrome (Zytokin-Freisetzungssyndrom), oder eben diese Neurotoxizität.

Sie sollten auch wissen, dass Sie für diese Therapie aufgenommen werden müssen, stationär aufgenommen werden müssen, und dass Sie mit einem Spitalaufenthalt von zirka 14 Tagen, manchmal drei Wochen rechnen müssen.

Weiters ist es auch wichtig, dass im Vorfeld natürlich wir eine T-Zell-Apharese durchführen. Das ist vielleicht auch interessant für Patientinnen, die schon einmal eine Stammzellapharese hatten. Wir können die Stammzellen, die zum Beispiel eingefroren sind, in dieser Form nicht verwenden, sondern wir müssen neue T-Zellen gewinnen, weil die Stammzellen eine andere Zellform darstellen, so wie sie vorher eingefroren sind. Man kann aber auch diese T-Zellen einfrieren und zu einem bestimmten Zeitpunkt dann auftauen und zu einem Medikament machen.

 

Auf den Punkt gebracht

CAR-T-Zelltherapie

  • Bei einer CAR-T-Zelltherapie werden T-Zellen der Patientin / des Patienten entnommen, gentechnisch verändert, und dann als CAR-T-Zellen wieder in den Körper zurückgeführt, wo sie Krebszellen erkennen und bekämpfen.
  • PatientInnen, bei denen eine Stammzelltransplantation nicht möglich ist, können zum Teil mit einer CAR-T-Zelltherapie behandelt werden.

Was ist die CAR-T-Zell-Therapie?

Zur Behandlung von Lymphomen haben ÄrztInnen jetzt neben Chemo- und Strahlentherapie sowie Stammzelltransplantation eine weitere Möglichkeit: die CAR-T-Zell-Therapie. CAR-T steht für „Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen“. Die CAR-T-Zell-Therapie gehört zu den Immuntherapien. Die Grundidee dahinter ist, die eigenen Abwehrzellen der Patientin/des Patienten gentechnisch zu verändern und so die Krebszellen zu bekämpfen.

Wenn die Standardtherapien nicht helfen …

Die CAR-T-Zell-Therapie ist die neueste Behandlungsmethode gegen aggressive Lymphome. Derzeit ist sie beim sogenannten diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) als Drittlinientherapie (dritter Therapieversuch) zugelassen. Das bedeutet, dass bei den PatientInnen alle anderen Behandlungsmöglichkeiten nicht die gewünschte Wirkung erreichen konnten.

Voraussetzung ist, dass das Lymphom eine gewisse Zeit stabil ist, damit die Therapie Zeit hat, zu wirken. Eine sehr rasch fortschreitende Erkrankung kann mit einer CAR-T-Zell-Therapie nicht erfolgreich therapiert werden, weil es einige Wochen dauert, um die Therapie zu planen, herzustellen und durchzuführen.

Wie wirkt die CAR-T-Zell-Therapie?

Die Grundidee der CAR-T-Zell-Therapie ist recht einfach: Wie schaffen wir es, die T-Zellen der PatientInnen so zu verändern, dass sie Krebszellen erkennen und vernichten?

T-Zellen sind Abwehrzellen und damit Teil des Immunsystems. Normalerweise versuchen Abwehrzellen, die Krebszellen als „fremd“ oder „krank“ zu erkennen und zu vernichten. Leider haben Krebszellen aber viele molekulare Tricks, mit denen sie sich den Angriffsversuchen des Immunsystems entziehen. Somit bleiben die T-Zellen funktionslos gegenüber den Krebszellen. Sie erkennen die Krebszellen nicht und so können sich Krebszellen ungebremst vermehren.

Die CAR-T-Therapie sorgt dafür, dass T-Zellen den Tumor als Bedrohung für den Körper identifizieren können. Durch gentechnische Veränderungen werden aus den T-Zellen sozusagen „erfolgreiche Tumorkiller“.

Wie wird die CAR-T-Zell-Therapie durchgeführt?

Die gentechnische Veränderung der T-Zellen ist technisch anspruchsvoll und findet in einer Klinik bzw. in einem Zelllabor statt.

Dazu muss zunächst Blut von der Patientin/dem Patienten an einem entsprechend qualifizierten onkologischen Zentrum abgenommen und in das betreffende Labor geschickt werden. Dort werden die T-Zellen der jeweiligen Patientin/des jeweiligen Patienten individuell mit genmanipulierten Viren verändert, dann vermehrt, auf Qualität und Sicherheit getestet und zuletzt wieder an das onkologische Zentrum zurückgeschickt. Das zuständige onkologische Zentrum verabreicht dann die veränderten T-Zellen in Form einer Infusion.

Damit die PatientInnen optimal versorgt sind, wird die CAR-T-Zelltherapie nur in speziell dafür zertifizierten onkologischen Behandlungszentren durchgeführt. In Österreich gibt es 6 Zentren im sogenannten „CAR-T Cell Network“. Das sind die medizinischen Universitäten in Wien, Graz und Innsbruck, das Ordensklinikum Elisabethinen in Linz, das Uniklinikum Salzburg sowie das St. Anna Kinderspital in Wien.

Schritt für Schritt: Der Ablauf der CAR-T-Zell-Therapie

Ablauf CAR-T-Zell-Therapie: Gewinnung der_T-Zellen

1. Gewinnung der T-Zellen

Mit einem speziellen Aufbereitungsverfahren für Blut (Leukapherese) werden weiße Blutkörperchen der Krebspatientin/des Krebspatienten gewonnen. Die darin enthaltenen T-Zellen werden isoliert, eingefroren und an ein Labor geschickt, das die T-Zellen zu CAR-T-Zellen umwandelt.

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Ablauf CAR-T-Zell-Therapie: Veränderung der T-Zellen

2. Veränderung der T-Zellen

Der Gentransfer findet in einem speziellen Labor in Europa oder den USA statt. In die T-Zellen wird ein inaktives Virus mit genetischem Material (DNA) eingeschleust, das den Code enthält, damit die Zellen den Tumor erkennen. Die T-Zellen nehmen diese DNA auf. Dies regt die Zellen zur Produktion eines Eiweißes an, das sich auf die Oberfläche der T-Zellen setzt und ermöglicht, dass die T-Zellen Krebszellen erkennen. Ab jetzt spricht man von CAR-T-Zellen.

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Ablauf CAR-T-Zell-Therapie: Vermehrung und Qualitätsprüfung

3. Vermehrung und Qualitätsprüfung

Die neuen CAR-T-Zellen werden auf ihre Qualität geprüft. Anschließend werden Sie vermehrt und an die ÄrztInnen der Patientin/des Patienten zurückgeschickt.

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Ablauf CAR-T-Zell-Therapie: Bridging

4. Bridging-Therapie

Es kann einige Wochen dauern, bis die Zellen bereit zur Infusion sind. In dieser Zeit wird häufig eine sogenannte „Bridging Therapie“ verabreicht, die verhindern soll, dass sich die Krebszellen im Körper der Patientin/des Patienten in der Zwischenzeit vermehren. Dies kann eine Chemotherapie sein, aber auch Bestrahlung, Steroide oder eine andere Immuntherapie. Ob eine Patientin/ein Patient so eine Therapie braucht und welche die passendste ist, entscheidet das onkologische Zentrum.

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Ablauf CAR-T-Zell-Therapie: Vorbereitende Chemotherapie

5. Vorbereitende Chemotherapie

Vor der Verabreichung dieser Therapie werden möglichst viele T-Zellen der Patientin/des Patienten mit einer Chemotherapie zerstört. Das bietet eine bessere Grundlage für die Vermehrung der CAR-T-Zellen in der Patientin/dem Patienten.

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Ablauf CAR-T-Zell-Therapie: Infusion der CAR-T-Zellen

6. Infusion der CAR-T-Zellen

Die gentechnisch veränderten T-Zellen werden über eine Infusion an die Patientin/den Patienten verabreicht. Die CAR-T-Zellen binden sich an die Krebszellen und zerstören diese. CAR-T-Zellen sind lebendige Zellen, das bedeutet, dass sie sich weiter im Körper vermehren und so langfristig gegen das Lymphom arbeiten.

Welche Nebenwirkungen können bei der CAR-T-Zell-Therapie auftreten?

Die Behandlung mit CAR-T-Zellen und Nachbeobachtung im onkologischen Zentrum dauert, wenn es keine Komplikationen gibt, circa zwei Wochen.

Aufgrund der Neuheit dieses Therapieansatzes sind Nebenwirkungen durch die CAR-T-Zellen noch aktueller Gegenstand intensiver Forschung.

Als häufigste Nebenwirkung der CAR-T-Zell-Therapie reagiert das Immunsystem der Patientin/des Patienten so stark, dass sich eine Entzündung im ganzen Körper ausbreitet. Dies wird als Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrom, CRS) bezeichnet und kann an verschiedenen Organen zu Beschwerden und Problemen führen.

Auch neurologische Nebenwirkungen können auftreten (z.B. Polyneuropathie).

Aufgrund der genauen Überwachung kann meist sehr rasch auf solche Nebenwirkungen reagiert werden.

Geprüft Univ.-Prof. Dr. Ulrich Jäger: Stand März 2020

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Dieser Kurs ist Teil der Kursreihe „Leben mit B-Zell-Lymphom“

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Bildnachweis: Andrii Bezvershenko, designua, djvstock | Bigstock