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Kurs Minimale Resterkrankung (MRD) bei Blutkrebs: Lektion 5 von 6

MRD bei verschiedenen Blutkrebsarten

Es gibt verschiedene Typen von Blutkrebs und dementsprechend unterschiedliche Krankheitsverläufe, Behandlungen und Prioritäten. Die Minimale Resterkrankung als zentrales Merkmal muss deshalb trotz ihrer umfassenden Bedeutung im jeweils richtigen Licht betrachtet werden. Erfahren Sie in dieser Lektion wozu das Wissen über MRD bei den häufigsten Blutkrebstypen dient.

Video Transkript

Bedeutet MRD für jede/n Patientin/Patienten das gleiche?

Nein. Es bedeutet immer nur innerhalb einer bestimmten Krankheit das gleiche, vorausgesetzt, Sie können bei einer bestimmten Krankheit, aber unterschiedlichen Patienten die gleiche Nachweismethode zum Einsatz bringen. Auch das muss nicht immer gegeben sein. Sie können eine akute Leukämie beim einem Patienten möglicherweise mit ganz anderen Methoden nachweisen als eine akute Leukämie bei einem anderen Patienten.

Bedeutet MRD bei jeder Form von Blutkrebs das gleiche?

Grundsätzlich von der sprachlichen Definition: ja. Es bedeutet eine minimale Resterkrankung. Allerdings die Konsequenz und die Bedeutung für den Patienten kann durchaus sehr unterschiedlich sein.

Welche Beispiele gibt es für den praktischen Nutzen der MRD-Testung?

Das historisch älteste Beispiel ist sicher die Chronische Myeloische Leukämie. Wie viele Interessierte wahrscheinlich wissen, gibt es durch die neue Medikamenten-Generation der Tyrosin-Kinase-Hemmer, die inzwischen über 20 Jahre verfügbar sind, hochpräzise Möglichkeiten, diese Erkrankung hocheffektiv zu behandeln und zu heilen. Früher ist sie dagegen innerhalb von drei bis fünf Jahren tödlich verlaufen. Und es hat sich dann in der Entwicklung der Therapiekonzepte dieser Erkrankungen natürlich irgendwann die Frage gestellt, ob man jedem Erkrankten diese Tyrosin-Kinase-Hemmer lebenslang geben muss. Und da hat eigentlich die Bestimmung der minimalen Resterkrankung, des Ausmaßes der minimalen Resterkrankung oder in dem Fall der sogenannten tiefen molekularen Remission und die Analyse dieser Daten uns sehr, sehr hilfreiche Hinweise und Werkzeuge in die Hand gegeben. Wenn Sie bei der Chronischen Myeloischen Leukämie über einen bestimmten Behandlungszentrum eine tiefe molekulare Remission von kleiner als 0,01 oder kleiner als 0,032 Prozent der Gesamt-weißen-Blutkörperchen-Zahl erzielen können und das, wie gesagt, über einen definierten Zeitraum anhält, können Sie versuchen, die Tyrosin-Kinase-Therapie abzusetzen. Das bedeutet natürlich für den Patienten immer einen Komfort-Gewinn und letztlich auch für das Gesundheitssystem und für uns alle eine Kostenersparnis. Es ist ein Unterschied, ob man vielleicht einige Jahre oder Jahrzehnte ein Medikament nehmen muss. Und Sie können umgekehrt durch entsprechendes Monetieren, also durch entsprechende Nachsorge-Untersuchungen, sehr früh ein Wiederauftauchen dieser Krankheit erkennen und damit schon sehr früh in einem noch für den Patienten nicht belastenden Stadium des Wiederauftauchens gegebenenfalls eine Therapie wiederaufnehmen.

Wir haben durch diese Untersuchungsmethoden, muss man auch sagen, auch sehr wesentliche Erkenntnisse über die Genetik, über die biomathematische Hintergrundsituation der Dynamik dieser Erkrankungen Dinge erfahren, die wir vorher so nicht erfahren hätten können und nicht wussten.

Ein weiteres Beispiel sind bestimmte Formen von Akuten Myeoloischen Leukämien, wo Sie mittels der Therapie MRD-Negativität erreichen müssen, mittels einer Standardtherapie. Sollten Sie diese nicht erreichen oder sollte sich diese MRD-Negativität innerhalb der Untersuchungs-Intervalle wieder umkehren in eine Positivität, müssen Sie eine Zweitlinien-Therapie, aggressivere Therapien, Therapie-Alternativen, eventuell Knochenmarktransplantation et cetera ins Auge fassen, um eine Heilung erzielen zu können.

Sie können dann auch noch, wenn Sie wollen, die Chronisch Lymphatische Leukämie hernehmen, wo Sie sehr gut heute bei Erreichen einer tiefen molekularen Remission oder eben einer weitestgehenden MRD-Negativität sehr gute Aussage treffen können über die Wahrscheinlichkeit der Dauer eines erkrankungsfreien Zeitraums. Das kann von nur wenigen Monaten, wenn Sie diese nicht erreichen, bis hin zu vielen Jahren gehen, wenn Sie dies erreichen. Hat natürlich für den Patienten ungeheure Implikationen, weil Sie nicht alle Patienten monate- und jahrelang behandeln müssen. Sie können dann diese langen Behandlungskonzepte natürlich nur jenen Patienten anbieten, die das auch benötigen, und müssen nicht sozusagen das gesamte Kollektiv von Erkrankten sinnlos sehr, sehr lange Zeit oder lebenslang behandeln. Das bedeutet einen Riesenkomfortgewinn für die Patienten und natürlich auch eine sehr sinnvolle Ersparnis, eventuell Ersparnis für die Kosten im Gesundheitswesen.

Was bedeutet MRD für die Beobachtung der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL)?

Bei der CLL haben Sie im Prinzip zwei verschiedene Methodenfelder, mit denen Sie eine sogenannte minimale Resterkrankung oder eine Negativität bereits dieser Erkrankung nachweisen können.

  • Das ist eben die Next Generation Flow Methode mit bis zu zehn verschiedenen Färbemöglichkeiten, wo Sie einen sehr niedrigen Bereich von zirka 0,1 Prozent der vorhandenen Gesamtleukozyten, Gesamt-weißen-Blutkörperchen-Zahl kommen können.
  • Die andere Methode ist im Sinne der Methoden des Next Generation Sequencing, wo Sie auch noch ein bis zwei Logarithmenstufen tiefer eine Präzision erreichen können. Damit haben Sie schon eine schon sehr hohe Aussagekraft über erstens die Effektivität der Therapie, aber auch über die Wahrscheinlichkeit der Dauer einer sogenannten Remission, also einer Krankheitsfreiheit, oder eventuell sogar einer Heilung.

Wie wird der MRD-Befund für die Prognose der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) verwendet?

Da MRD-Befund für die Prognose der Akuten Lymphatischen Leukämie bedeutet in der Regel die Entscheidung, ob eine weitere Therapie notwendig ist oder ob man mit der bisher durchgeführten Therapie das Auslangen finden kann, um mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer Heilung sprechen zu können.

Ist MRD-Negativität das unbedingte Ziel bei der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML)?

Ja, zumindest im Rahmen der vorhandenen Nachweismethoden. Wenn Sie im Bereich einer Reduktion von vier Logarithmen sind, das heißt also kleiner 0,01 Prozent, einer sogenannten MR4, oder 0,0032 Prozent, das wäre dann MR4,5, dann können Sie legitim versuchen, die Therapie der chronisch myeloischen Leukämie zu pausieren. Das muss allerdings über einen gewissen definierten Zeitraum bestehen, diese sogenannte MRD-Negativität oder, wie wir bei der CML meistens sagen, tiefe molekulare Remission.

Wie hilft der MRD-Befund bei der Erkennung von Rückfällen bei der Akuten Myeloischen Leukämie (AML)?

Ja, Sie können bereits geringfügige Anstiege im Ergebnis dieser Methoden interpretieren als beginnenden Rückfall. Das ist noch lange, lange, bevor Sie etwas im Mikroskop oder im normalen Blutbild etwas sehen würden.

Was ist die prognostische Bedeutung von MRD-Negativität beim Multiplen Myelom?

Die prognostische Bedeutung dieses Befundes ist ähnlich wie zum Beispiel bei der CLL, dass Sie zumindest sagen können, dass das krankheitsfreie Intervall wesentlich länger dauern wird als bei MRD-Positivität. Und wie lange, hängt erstens ab von der Feinstruktur der jeweiligen Myelom-Zelle. Also es gibt aggressivere und weniger aggressive Myelom-Zellen. Punkt eins.

Und es hängt eben von der Tiefe dieser sogenannten minimalen Resterkrankung und der Möglichkeit der Bestimmungsmethode ab.

Sie haben auch beim Multiplen Myelom, muss ich hinzufügen, grundsätzlich zwei Möglichkeiten:

  • nämlich mit Next Generation Flow-Zytometrie Nachweis, gemeinsamer Nachweis, simultanen Nachweis verschiedener Oberflächenstrukturen auf der Zelle wie wir das schon erklärt haben,
  • oder molekularbiologische Methoden. Diese machen sich im Wesentlichen bei den Leukämiezellen die Eigenschaft der Leukämiezelle zunutze, dass sie ja Immunglobuline, also sogenannte Abwehrköpfchen oder Teile davon, noch produziert oder an sich haften hat. Dies können Sie auf einem sehr niedrigen Niveau mit modernen Methoden nachweisen. Je weniger davon, umso länger, davon können Sie ausgehen, ist in der Regel das krankheitsfreie Intervall.

Wie wird der MRD-Status beim follikulären Lymphom verwendet?

Auch beim follikulären Lymphom, das sich ja grundsätzlich durch ein in der Regel langsameres Wachstum als viele andere bösartige Erkrankungen auszeichnet, ist ein sogenannter molekularer MRD-Status wichtig, um erstens die mögliche Beendigung einer Therapie, die mögliche Beendigung einer eventuellen Erhaltungstherapie, und auch die Wahrscheinlichkeit der Dauer eines krankheitsfreien Intervalls voraussagen zu können.

Auf den Punkt gebracht

MRD bei verschiedenen Blutkrebsarten

  • Grundsätzlich bezieht sich der Begriff MRD bei jeder Art von Blutkrebs darauf, dass nach der Therapie ein minimaler Rest von Krebszellen im Körper verbleiben kann.
  • Die Bedeutung von MRD-Werten für Prognose und Therapieentscheidungen unterscheidet sich jedoch je nach Blutkrebsart.

Wie schnell der Krebs wächst, beeinflusst die Behandlung

Obwohl der MRD-Status meistens von Bedeutung und das Erreichen von MRD-Negativität das Ziel ist, spielt trotzdem auch die jeweilige Krebsart eine Rolle. In diesem Zusammenhang muss der Unterschied zwischen aggressivem und indolentem, d.h. langsam wachsendem, Krebs betrachtet werden.

Schnell wachsende Blutkrebstypen müssen möglichst rasch und umfassend behandelt werden, da jeder verbleibende Rest an Krebszellen zu einem Rückfall führen kann. Dagegen kann es bei langsam wachsenden Arten von Blutkrebs oft ausreichen, die Krankheit mit einer weniger aggressiven Therapie in Schach zu halten oder nur zu beobachten und so eine anstrengende und mit Nebenwirkungen verbundene Behandlung zu erleichtern.

Was sind Vorteile der MRD-Untersuchung für spezielle Blutkrebstypen?

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

Bei der CLL lassen sich anhand der MRD-Werte prognostische Aussagen über die wahrscheinliche Dauer einer Remission treffen. Wenn im Rahmen der CLL-Behandlung eine Stammzelltransplantation durchgeführt wird, kann mit Hilfe der MRD-Bestimmung untersucht werden, ob es gelungen ist mit der Hochdosistherapie alle CLL-Zellen zu vernichten. Ausgehend von dieser Beurteilung kann entschieden werden, ob eine weitere Behandlung notwendig ist oder die Beobachtung ausreicht.

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Der Behandlungsfortschritt bei ALL wird üblicherweise alle 2 bis 3 Monate kontrolliert. MRD stellt bei dieser Erkrankung den wichtigsten Prognosefaktor dar. PatientInnen, bei denen nach den ersten Therapiezyklen eine Resterkrankung nachweisbar ist und kontinuierlich vorhanden bleibt, zeigen ein hohes Risiko für Rückfälle. Dagegen gilt ein frühes Erreichen von MRD-Negativität als Zeichen für eine gute Prognose.

Chronisch myeloische Leukämie (CML)

Bei der CML spielen die MRD-Werte eine wichtige Rolle, um die richtige Entscheidung für die optimale Therapie zu fällen. Wenn über einen gewissen Zeitraum eine tiefe molekulare Remission (also MR4, MR4,5, oder MR5) erreicht wird, kann die Therapie abgesetzt und die weitere Entwicklung beobachtet werden.

Akute myeloische Leukämie (AML)

Die AML wird anhand von Mutationen, wie z.B. im Gen NPM1, in verschiedene Subtypen eingeteilt, deren Behandlungswege sich voneinander unterscheiden. Teilweise können sogar mehrere Mutationen gleichzeitig auftreten, was sich wiederum auf Prognose und Therapieansprechen auswirken kann. Bei einem molekularen Rezidiv kann je nach Höhe des MRD-Niveaus und Untergruppe der AML zwischen dem Beginn einer neuen Chemotherapie bzw. gegebenenfalls auch einer Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation entschieden werden.

Multiples Myelom (MM)

Beim MM ist die MRD-Bestimmung zurzeit kein Standard in den Verlaufsuntersuchungen, da sie zwar schon einen prognostischen Aussagewert, jedoch keinen unmittelbaren Einfluss auf Therapieentscheidungen hat. Bei der Mehrzahl der PatientInnen mit MM bleibt eine Minimale Resterkrankung nachweisbar, auch wenn die Therapie erfolgreich ist.

Follikuläres Lymphom (FL)

FL ist eine langsam wachsende Form von Blutkrebs, die mit heutigen Therapien gut kontrolliert werden kann. MRD-Beobachtungen spielen weniger für die direkte Behandlung eine Rolle als für Forschungszwecke. Derzeit wird die MRD beim follikulären Lymphom nur im Rahmen von Studien bestimmt.

Wussten Sie schon

Wussten Sie schon, dass sich die Lebenserwartung von Menschen mit manchen langsam wachsenden, chronischen Leukämieformen nur mehr wenig von jener der Restbevölkerung unterscheidet? Jahrzehntelange Forschung an Diagnose- und Behandlungsverfahren hat damit Prognose und Lebensqualität grundlegend verbessert.

Geprüft OA Dr. Reinhard Ruckser: Stand Juni 2019 | AT-VNCCLL-200027-16032020

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