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Kurs Behandlung von metastasiertem Brustkrebs: Lektion 4 von 6

Zielgerichtete Therapien bei metastasiertem Brustkrebs

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs abseits von Antihormon- und Chemotherapie? Neue Therapieansätze zielen auf konkrete Merkmale der Tumorzellen ab. Sie werden deshalb zielgerichtete Therapien oder „Targeted Therapies“ genannt.

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Was sind zielgerichtete Therapien?

Als zielgerichtete Therapien versteht man heute meistens alle modernen Substanzen, die rational gegen ein bestimmtes Ziel, das üblicherweise eine Grundeigenschaft der Tumorzellen darstellt, hergestellt wurden. Als Prototyp einer zielgerichteten Therapie kann man aber durchaus die anti-hormonelle Behandlung anführen, wo ja eine definierte Therapie gegen ein definiertes Ziel, nämlich die Hormonproduktion oder den Hormonrezeptor, also den Empfängerbaustein für die Hormone verabreicht wird.

Üblicherweise versteht man unter zielgerichteten Therapien aber heute Therapien gegen den HER2-Rezeptor, also gegen diesen Wachstumsfaktor-Rezeptor, der eine besonders aggressive Form des Brustkrebs hervorruft. Dazu gehören etwa die Antikörper Trastuzumab / Pertuzumab oder das Konjugatus Antikörper und Chemotherapie T-DM1 oder auch kleine Moleküle zum Schlucken wie Labatinib.

Andere typische zielgerichtete Therapien, die bei Brustkrebs zum Einsatz kommen, sind

  • Medikamente, die das Gefäßwachstum hemmen sollen, wie Bevacizumab, ein Antikörper, der ebenfalls in die Vene verabreicht wird,
  • oder etwa Medikamente zum Schlucken, die direkt am Zellwachstum und an der Zellteilung ansetzen wie die mTOR-Inhibitoren oder die CDK4/6-Inhibitoren.

Bei welchen Patientinnen wird eine zielgerichtete Therapie eingesetzt?

Zielgerichtete Therapien kommen bei Brustkrebs sehr weit verbreitet zum Einsatz, bei HER2-positiver Erkrankung entweder alleine oder in Kombination mit Chemotherapie. Und hier verlaufen die unterschiedlichen zielgerichteten Behandlungsmöglichkeiten eigentlich über den gesamten Verlauf der Erkrankung weiter.

Man kann bei triple-negativen, aber auch bei Hormon-Rezeptor-positiven Brustkrebs in Kombination mit Chemotherapie Bevacizumab verabreichen, ein Antikörper, der das Gefäßwachstum hemmen soll und daher alle Tumore, alle Metastasen, die weiter weiterwachsen und so eine eigenständige Gefäßversorgung benötigen.

In letzter Zeit spielt die zielgerichtete Therapie aber auch beim Hormon-Rezeptor-positiven Brustkrebs in Kombination mit Anti-Hormontherapie eine große Rolle. Die erste Substanz, die wir da zur Verfügung hatten, war der mTOR-Inhibitor Everolimus. Dieser soll zielgerichtet als Zusatz zur Anti-Hormontherapie das Zellwachstum blockieren. Eine besonders große Rolle heute spielen die sogenannten CDK4/6-Initiatoren. Das sind unterschiedliche Medikamente, das ist eine Substanzklasse, die ebenfalls geschluckt werden können und die die Wirksamkeit der Anti-Hormontherapie verdoppeln.

Was sind die Vor- und Nachteile einer zielgerichteten Therapie?

Der große Vorteil einer zielgerichteten Therapie besteht sicherlich darin, dass unter bestimmten Umständen die Intensität einer Chemotherapie zurückgefahren werden kann. Das betrifft vor allem die HER2-positive Erkrankung.

Ein weiterer großer Vorteil besteht auch darin, dass die Wirksamkeit der konventionellen Therapie, also etwa der Anti-Hormontherapie oder der Chemotherapie deutlich vergrößert wird.

Ein möglicher Nachteil besteht darin, dass es sich um eine doch intensivere Therapie handelt. Das heißt, dass mehr Nebenwirkungen auftreten können, auch wenn diese üblicherweise sehr gut behandelt werden können.

Und ein weiterer möglicher Nachteil besteht darin, dass häufigere Spitalskontrollen notwendig sind.

Welche Nebenwirkungen sind bei zielgerichteten Therapien zu erwarten?

Die Nebenwirkungen der zielgerichteten Therapien hängen von der Art der zielgerichteten Therapie ab. Bei CDK4/6-Hemmern bestehen typische Nebenwirkungen etwa in einer Verminderung der Zahl der sogenannten neutrophilen Granulozyten. Das sind eine spezielle Unterart der weißen Blutzellen. Deshalb sind auch immer wieder regelmäßige Laborkontrollen notwendig.

Eine weitere mögliche Nebenwirkung beim Abemaciclib ist das Auftreten von Durchfällen.

Bei mTOR-Inhibitoren bestehen die typischen Nebenwirkungen aus Stomatitis und auch Müdigkeit. Stomatitis in dem Fall ist eine Entzündung der Mundschleimhaut mit dem Auftreten von Aphten. Aphten sind rötliche, oft weiß belegte rundliche Defekte an der Mundschleimhaut, etwa am Rand oder vor der Zahnreihe auf der Innenseite der Lippen, die im Einzelfall auch unangenehm sein können. Deshalb sollte hier eine entsprechende Prophylaxe mit kortisonhaltigen Mundspülungen erfolgen.

Andere zielgerichtete Therapien wie Trastuzumab weisen für sich genommen alleine kaum Nebenwirkungen auf. Sie können aber im Einzelfall zu einer Verschlechterung einer vorbestehenden Herzschädigung führen. Trastuzumab in Kombination mit Pertuzumab kann zu Nebenwirkungen wie Durchfällen, Entzündungen des Nagelbetts oder auch Hautveränderungen führen.

Andere zielgerichtete Therapien wie Angiogenesehemmer können zu Blutdruckanstieg, im Einzelfall auch, glücklicherweise sehr selten zu Darmblutungen oder sogar Darmperforation führen.

Wie wirkt die Antikörpertherapie?

Bei der Wirkung der Antikörpertherapie ist zuerst die Frage zu stellen, um welche Art Antikörper es sich handelt. Es gibt eine Reihe von Antikörpern, die das Immunsystem gegen die Tumorzelle aktivieren. Dazu gehört etwa Trastuzumab. Andere Antikörper blockieren die Zellteilung bereits für positive Erkrankungen wie Pertuzumab. Trastuzumab und Pertuzumab werden aber auch gemeinsam eingesetzt, da sie die Wirkung der jeweils anderen Substanz unterstützen.

Bei Konjugaten aus Antikörpern und Chemotherapie ist die Wirkweise etwas anders. Ein Beispiel dafür ist T-DM1. Das ist eine ganz interessante Substanz, weil hier drei Moleküle Chemotherapie an Trastuzumab gebunden werden. Der Wirkmechanismus funktioniert dann so: Dieses T-DM1 bindet an die Zelloberfläche, wird in die Zelle aufgenommen, und die Chemotherapie wird dann dort freigesetzt, wo wir das wollen, nämlich innerhalb der Krebszelle selbst. Dadurch werden auch die Nebenwirkungen minimiert.

Andere Antikörper wirken, indem sie Wachstumsfaktoren abfangen. Dazu gehört etwa Bevacizumab, das einen Wachstumsfaktor für die Neubildung von Blutgefäßen blockieren kann. Dadurch soll eben verhindert werden, dass neue Blutgefäße entstehen können. Dies stellt ja wiederum die Voraussetzung dar für das Wachstum von Tumoren bzw. Metastasen.

Wie wird eine Antikörpertherapie in der Praxis ausgeführt?

Die Verabreichung der Antikörpert-Therapie erfolgt entweder intravenös, also in die Vene, in zwei- bis drei wöchentlichen Abständen. Oder es gibt für Trastuzumab auch eine subkutane Verabreichung, das heißt eine Spritze alle drei Wochen unter die Haut.

Was sind Angiogenesehemmer?

Angiogenesehemmer sind Medikamente, die die Neubildung von Blutgefäßen verhindern sollen. Es ist so, dass ab einer gewissen Größe die Versorgung von Tumorzellen durch die Fusion, also durch fließenden Übertritt von Sauerstoff und Nährstoffen aus der Umgebung nicht mehr möglich ist. Bei weiterem Wachstum der Metastasen ist somit eine Neubildung von Blutgefäßen notwendig. Und genau diese Neubildung von Blutgefäßen, die soll durch Angiogenesehemmer blockiert werden.

Was sind CDK4/6-Inhibitoren?

CDK4/6-Inhibitoren sine eine relativ neue Gruppe von Medikamenten, die ganz zielgerichtet am sogenannten Zellzyklus ansetzt. Im Rahmen des Zellzyklus wird die Erbinformation der Tumorzelle vor der Zellteilung verdoppelt. Und Tumorzellen durchlaufen diesen Zellzyklus ständig, weil es ja zu einer ständigen Teilung kommen soll. Und diese Fehlregulation des Zellzyklus, die kann durch CDK4/6-Hemmer repariert werden. Das heißt: Dieses rasche Durchlaufen des Zellzyklus wird blockiert und das Tumor-Zellwachstum damit gehemmt.

Für wen kommen CDK4/6-Inhibitoren in Frage?

CDK4/6-Inhibitoren stellen eine deutliche Bereicherung der Behandlungsmöglichkeit bei Hormon-Rezeptor-positivem HER2-negativen Brustkrebs dar. Dabei kommen sie entweder bereits in der ersten Therapielinie zum Einsatz oder in späteren Behandlungslinien in Kombination mit Anti-Hormontherapie zum Einsatz.

Generell gilt zu sagen, dass CDK4/6-Inhibitoren die Wirksamkeit der Anti-Hormontherapie verdoppeln. Sie stellen aber auch insofern ein bisschen eine Intensivierung der Therapie dar, als dass als Folge der zusätzlichen Behandlung mit einem CDK4/6-Hemmer regelmäßige Kontrollen am Behandlungszentrum stattfinden müssen. Denn da sollten dann regelmäßige Blutbildkontrollen erfolgen.

Wie werden CDK4/6-Inhibitoren verabreicht?

Die Verabreichung von CDK4/6-Inhibitoren erfolgt zum Glück oral. Das heißt: Das sind Medikamente zum Schlucken. Je nach der Art des CDK4/6-Hemmers, die die Behandlerin/der Behandler mit ihnen ausgewählt hat, erfolgt entweder eine Einnahme über drei Wochen, gefolgt von einer Woche Pause, oder durchgehend.

Auf den Punkt gebracht

Zielgerichtete Therapien bei metastasiertem Brustkrebs

  • Zielgerichtete Therapien haben die Behandlungsmöglichkeiten bei Brustkrebs revolutioniert.
  • Durch sie konnte die Intensität der Chemotherapie reduziert werden.
  • CDK4/6-Hemmer haben, ohne deutliche Zunahme der Nebenwirkungen, die Wirksamkeit der Anti-Hormontherapie wesentlich verbessert.

Arten von zielgerichteten Therapien

Beim metastasierten Brustkrebs können verschiedene zielgerichtete Therapien eingesetzt werden. Zu ihnen zählen neben den bei HER2-positiven Tumoren eingesetzten monoklonalen Antikörper und Tyrosinkinasehemmern auch CDK4/6-Inhibitoren und mTOR-Hemmer. Wie unterscheiden sich die verschiedenen Arten von zielgerichteten Therapien? Und wann können sie eingesetzt werden?

Anti-HER2-Therapie

Blockiert die HER2-Rezeptoren für Wachstumsfaktoren auf und in Tumorzellen.

CDK4/6-Inhibitoren

Verhindern in der Tumorzelle die Aktivierung von Enzymen die Zellteilung vorantreiben

mTOR-Hemmer

Blockieren das Wachstum der Tumorzelle in ihrem Inneren.

Anti-HER2-Therapie

Tumorzellen können an ihrer Oberfläche HER2-Rezeptoren tragen, bei denen es sich um Rezeptoren für Wachstumsfaktoren handelt (Genaueres erfahren Sie in unserem Online-Kurs „Hormonrezeptoren und Brustkrebs“).

Bei etwa einem Fünftel der Brustkrebspatientinnen ist die Anzahl an HER2-Rezeptoren an den Tumorzellen stark erhöht. Man spricht dann von HER2-positivem Brustkrebs, da die Erkrankung von HER2-abhängig ist und durch eine gegen HER2 gerichtete Therapie sehr gut behandelt werden kann.

Hier setzt die Therapie mit speziellen Tabletten, sogenannten Tyrosinkinasehemmern, oder (häufiger) mit monoklonalen Antikörpern, die als Infusion oder Spritze verabreicht werden, an.

Wann wird eine Anti-HER2-Therapie mit monoklonale Antikörpern eingesetzt?

  • Der Tumor muss HER2-positiv sein.
  • Bei der Patientin darf keine schwerwiegende Vorbelastung des Herzens vorliegen.
  • Die Antikörpertherapie steht allen HER2-positiven Patientinnen unabhängig vom Krankheitsstadium zur Verfügung. Bei metastasiertem Brustkrebs kann das Fortschreiten der Erkrankung deutlich verzögert werden.

Wie wirkt die Anti-HER2-Therapie mit monoklonalen Antikörpern?

Monoklonalen Antikörper Wirkstoffe sind an der Endsilbe „-mab“ in ihrem Namen zu erkennen, das für „monoclonal antibody“ steht. Wirkstoffbeispiele sind Trastuzumab oder Pertuzumab.

Eine Antikörper-Therapie kann als alleinige Therapie oder auch in Kombination mit einem Chemotherapeutikum oder einer Antihormon-Therapie erfolgen.

HER2-Antikörper blockieren die HER2-Rezeptoren. Die Wachstumsanreize durch den Wachstumsfaktor werden gestoppt. Außerdem kann die Tumorzelle dann von der Immunabwehr als fremd erkannt und zerstört werden.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugat: Mit einem zytostatischen (zellschädigenden) Wirkstoff gekoppelte Antikörper bringen diesen direkt an die Tumorzelle.

Die Gabe erfolgt wöchentlich oder alle drei Wochen als Infusion in die Vene. Seit einiger Zeit gibt es auch die Möglichkeit von Spritzen unter die Haut (subkutan), was eine deutliche Erleichterung für die Patientinnen darstellen kann, speziell wenn parallel keine intravenöse Chemotherapie notwendig ist.

Wie wirkt die Anti-HER2-Therapie mit Tyrosinkinasehemmern?

Eine weitere zielgerichtete Therapie im Zusammenhang mit HER2-Rezeptoren sind Tyrosinkinasehemmer. Weil sie im Vergleich zu vielen anderen Substanzen winzig sind, werden sie auch als „small molecules“ bezeichnet.

Während monokonale Antikörper außerhalb der Zelle Wachstumssignale davon abhalten, ins Zellinnere vorzudringen, hemmen Tyrosinkinasehemmer (Lapatinib, Neratinib) die Signalübertragung im Zellinneren und blockieren auf diese Weise den Wachstumsreiz.

Tyrosinkinasehemmer können als Tabletten verabreicht werden.

CDK4/6-Inhibitoren

In den Zellen gibt es eine Gruppe von Enzymen, die die Zellteilung vorantreiben. Sie heißen cyclin-abhängige Kinasen (cyclin dependent Kinase), weil sie von einem Eiweißbaustein namens Cyclin D1 abhängig sind. Die Bildung des Cyclin D1 wiederum ist abhängig vom Geschlechtshormon Östrogen. (Genaueres erfahren Sie in unserem Online-Kurs „Hormonrezeptoren und Brustkrebs“). Bei Tumorzellen ist dieser Mechanismus fehlgesteuert.

CDK4/6-Inhibitoren verhindern die Zellteilung durch Blockade des Fortschreitens im Zellzyklus wobei diese Medikamente üblicherweise in Kombination mit einer antihormonellen Behandlung eingesetzt werden.

Ein Vorteil der CDK4/6-Inhibitoren besteht darin, dass sie bei Tumoren, die auf eine alleinige Anti-Hormontherapie unempfindlich geworden sind, Resistenzen überwinden helfen. Wenn von Beginn an eine Kombination von antihormoneller Therapie und CDK4/6-Hemmern verabreicht wird kann die Resistenzentwicklung auch deutlich verzögert werden.

Wie werden CDK4/6-Inhibitoren verabreicht?

Die Behandlung erfolgt täglich als Tabletten. Je nach Medikament erfolgt die Gabe über einen Zeitraum von 21 Tagen mit einer einwöchigen Pause im Anschluss oder kontinuierlich.

Wem nützt eine Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren?

Vor allem Patientinnen mit hormonabhängigem, HER2-negativem Brustkrebs im metastasierten Stadium können von dieser Therapie profitieren, auch wenn der Tumor unempfindlich gegenüber einer Anti-Hormontherapie geworden ist.

mTOR-Hemmer

Ebenfalls zu den „small molecules“, also den kleinen Molekülen, zählen die mTOR-Hemmer. Auch sie blockieren das Wachstum der Tumorzelle in ihrem Inneren. Sie können gemeinsam mit einer Hormontherapie eingesetzt werden, um die Wirksamkeit der Behandlung zu verbessern, indem das Auftreten einer Resistenz gegen die Hormontherapie hinausgezögert oder durchbrochen wird.

Nebenwirkungen zielgerichteter Therapien

Alles in allem sind Antikörper und CDK4/6-Inhibitoren gut verträglich. Verglichen mit Strahlen- oder Chemotherapie sind die Nebenwirkungen gering.

  • Eine Verringerung bestimmter weißer Blutzellen, eine sogenannte Neutropenie, kann auftreten, die von den Patientinnen jedoch meist nicht bemerkt wird.
  • Rückenschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Erbrechen, Haarausfall oder Hautausschlag sind möglich, aber selten.

Wussten Sie schon

Chemotherapeutika greifen schnell teilende Zellen an, zu denen neben Krebszellen z. B. auch die Zellen des Verdauungstraktes zählen. Zielgerichtete Therapien hingegen gehen nur gegen Zellen mit ganz bestimmten molekularen Eigenschaften vor. Deshalb die Bezeichnung „zielgerichtet“. Dadurch schädigen sie gesunde Körperzellen meist in geringerem Maße und verursachen weniger Nebenwirkungen.

PP-AL-AT-0046 | Geprüft Prof. Dr. Rupert Bartsch: Stand 13.12.2018

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