7. Hypophosphatasie verstehen – Alle Fragen

Guten Tag. Mein Name ist Judith Haschka. Ich bin Fachärztin für Innere Medizin und Rheumatologie und seit vielen Jahren im Bereich der Osteologie und damit auch seltenen Knochenerkrankungen spezialisiert. In dieser Onlineschulung geht es um die Erkrankung Hypophosphatasie, wie sie sich darstellt, was die Erkrankung bedingt und wie wir unsere Patienten am besten bei dieser Erkrankung begleiten können.

Hier geht es zur Einleitung des Kurses: „Hypophosphatasie verstehen“

Was ist Hypophosphatasie (HPP) und was passiert dabei im Körper?

Hypophosphatasie ist eine seltene genetische Stoffwechselerkrankung, bei der ein im gesamten Körper vorkommendes und doch wichtiges Enzym , die Alkalische Phosphatase, nicht richtig funktioniert. Dadurch fallen Stoffwechselprodukte an, die eigentlich abgebaut werden würden. Das wäre zum Beispiel auch das Pyridoxalphosphat, das dann in weiterer Folge die Mineralisierung von Knochen und Zähnen hemmt. Darüber hinaus hat die Alkalische Phosphatase aber auch andere Funktionen im gesamten Körper. Hier ist aber noch nicht alles gänzlich wissenschaftlich geklärt.

Welche Rolle spielt der ALP-Wert bei HPP?

Der ALP-Wert spiegelt die Aktivität der Alkalischen Phosphatase im Blut wider. Bei der Erkrankung ist er typischerweise unter dem Normbereich reduziert. Es ist aber so, dass es hier sowohl altersspezifische Unterschiede gibt, was der Normalbereich für die Alkalische Phosphatase ist und aber auch geschlechtsspezifische Unterschiede. Im Labor fällt häufig auf, dass kein untere Referenzbereich angegeben ist und – was auch häufig der Fall ist – dass selbst wenn diese angegeben ist, eine Erniedrigung nicht als auffällig markiert ist. Daher sollte man insbesondere darauf schauen, dass wenn der Wert erniedrigt ist, dieser auch als auffällig erkannt wird. Das zuvor schon erwähnte Pyridoxalphosphat kann als Vitamin-B6 im Blut bestimmt werden und bei Erkrankten, also bei Patienten mit einer Hypophosphatasie, ist dies in der Regel dann auch erhöht. Sowohl das Calcium als auch das Phosphat sind in der Regel normal, maximal gering erhöht. Der Vitamin-E Spiegel ist auch nicht zielführend zur Diagnostik der Hypophosphatasie, und der Parathormonspiegel, das Nebenschilddrüsenhormon, kann normal oder auch ein bisschen erhöht sein.

Wie häufig tritt HPP auf und welche Ausprägungen gibt es?

HPP ist generell eine seltene Erkrankung. Die schwerste Form, die bereits im Neugeborenenalter auftritt, wird mit 1 zu 100.000 Neugeborenen angegeben und ist damit sehr selten. Die milderen Formen sind in den letzten Jahren zunehmend mehr in den Vordergrund getreten, weil die Diagnostik einfach verstärkt auch in diesem Bereich erfolgt. Und da wird aktuell etwa von 1 bis 6000 Patienten ausgegangen. Die HPP kann sich unterschiedlich manifestieren. Insbesondere wenn sie bereits im Neugeborenenalter auftritt, dann sind dies die schwersten Ausprägungen der Erkrankung. Die Patienten sind schwerst erkrankt und können neben den schon beschriebenen Mineralisierungsstörungen auch Deformitäten des gesamten Skelettsystems mitbringen, bzw. ist das Skelett einfach noch nicht mineralisiert, wodurch auch Organschäden und Entwicklungsstörungen auftreten können. Diese Patienten sind auch häufig von neurologischen Symptomen betroffen und können Krampfanfälle schon bereits nach der Geburt zeigen. Deutlich milder wird die Erkrankung dann, je später sie auftritt. Die mildeste Form ist beim Auftreten im Erwachsenenalter, und da sind es vor allem chronische Schmerzen und auch muskuloskelettale Probleme, die damit einhergehen können und die die Patienten am meisten belasten.

Hier geht es zum Video-Interview: „Hypophosphatasie einfach erklärt“

Welche typischen Symptome treten bei HPP auf?

Die Ausprägung und das Auftreten der Symptome ist abhängig davon, wann sich die Erkrankung manifestiert. Bei Patientinnen und Patienten, wo die Erkrankung bereits im Neugeborenenalter auftritt, stehen mehrere Organsysteme mit Erkrankungskomplikationen im Vordergrund. Das eine ist, dass das Skelettsystem unzureichend mineralisiert ist, bereits bei der Geburt. Das heißt, die Patienten haben ein Mineralisierungsproblem und dementsprechend auch Deformitäten, also Verbiegungen und Wachstumsstörungen der Knochen. Damit können auch Fehlfunktionen einzelner Organe und das Wachstum der Organe bereits in der Gebärmutter passieren. Und die Patienten haben dementsprechend häufig auch Probleme mit der Atmung, bereits nach der Geburt. Ein weiteres Problem ist, dass Vitamin-B6-abhängige Krampfanfälle auftreten können. Warum ist das so? Die Alkalische Phosphatase hat auch einen ganz entscheidenden Beitrag bei der Neurotransmittersynthese. Indem wir Vitamin-B6 abhängig diese Neurotransmitter produzieren, fehlt das, dann kann das Vitamin-B6 die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren und das kann dann zu neurologischen Komplikationen führen. Tritt die Erkrankung im Kindesalter auf, dann ist insbesondere eine Störung des Gangbildes ganz häufig der Fall. Die Patienten können Beindeformitäten zeigen, die auch operative Sanierungen bedürfen können. Hier ist insbesondere wichtig, dass auf das geachtet wird, da, wenn man frühzeitig eingreifen würde, dies auch entsprechend verhindert und auch behandelt werden kann. Im Erwachsenenalter steht im Vordergrund, dass Patienten Frakturen haben können, also insbesondere atypische Frakturen, nicht klassische osteoporotische Frakturen. Und das Nummer 1 Symptom im Erwachsenenalter ist eigentlich der chronische muskuloskelettale Schmerz. Das kann auch im Bereich von Sehnenansätzen, von Gelenken und aber auch natürlich im Knochen der Fall sein. Ein weiterer Punkt ist, dass es zu Verkalkungen im Bereich der Niere kommen kann. Das heißt, es ist auch wichtig, dass regelmäßig die Niere kontrolliert wird, um das entsprechend frühzeitig zu diagnostizieren. Neben dem Skelettsystem können auch die Zähne bei den Patienten betroffen sein. Es kann zu einem frühzeitigen Zahnverlust kommen und auch zu einer lebenslangen Problematik. All diese Symptome, die ich jetzt aufgezählt habe, sind nicht bei jedem Patienten gleich und die Erkrankung manifestiert sich extrem unterschiedlich, je nach Patienten.

Warum können Symptome unterschiedlich stark sein und sich mit der Zeit verändern?

Abhängig davon, wann sich die Erkrankung manifestiert, ist das Auftreten der Symptomatik sehr unterschiedlich und auch unterschiedlich je nach Patienten. Es gibt unterschiedliche Mutationen , die für die Erkrankung verantwortlich sein können und auch abhängig davon unterschiedliche Phänotypen, die sich aber nicht durch die einzelnen genetischen Veränderungen eins zu eins erklären lassen. Dadurch macht es diese Erkrankung zu einem zu einem Chamäleon. Tritt die Erkrankung bereits im Neugeborenenalter auf, dann sind die Patienten häufig von schwerwiegenden Organstörungen betroffen, die durch einerseits das fehlende Mineralisierung des Skelettsystems, aber auch durch Wachstumsstörungen, die damit einhergehen, von unterschiedlichen Organen betroffen sein. Die Patienten können schwere neurologische Symptome haben, denn die Funktion der Alkalischen Phosphatase ist extrem reduziert und das schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt. Erkranken die Patienten im Kindesalter und im Jugendalter, dann sind insbesondere wachstumsassoziierte Störungen im Vordergrund. Diese Patienten haben häufig Beindeformitäten oder Gangstörungen und haben damit auch eine Entwicklungsverzögerung und Probleme, die motorische Entwicklung normal durchzumachen. Patienten, die im Erwachsenenalter diagnostiziert werden und bis dahin relativ „milde“ Symptome haben, haben sehr häufig vor allem chronische Schmerzen, die sehr belastend sein können. Unspezifische Gelenksentzündungen und Gelenksschmerzen können auftreten und auch neurologische Symptome wie Abgeschlagenheit oder Müdigkeit sind ebenso möglich. Dadurch ist das Bild, wie sich die Erkrankung manifestieren kann, sehr unterschiedlich und auch abhängig vom Erkrankungszeitpunkt.

Warum wird HPP oft erst spät erkannt und womit wird die Erkrankung häufig verwechselt?

Die Symptomatik der HPP, besonders beim Auftreten im Erwachsenenalter, ist extrem heterogen, das heißt sehr unterschiedlich und von Patienten zu Patienten deutlich verschieden. Aufgrund der chronischen Schmerzen, aber auch der Gelenksentzündungen, die auftreten können, sind es häufig rheumatologische Diagnosen, die diese Patienten auch teilweise als Fehldiagnosen bekommen. Ebenso sind die chronischen Schmerzzustände als chronisches Schmerzsyndrom häufig als Differenzialdiagnose oder auch als falsche Diagnose bei diesen Patienten möglich. Treten Frakturen, also Knochenbrüche bei HPP-Patienten auf, dann kann auch die Erkrankung häufig als Osteoporose fehldiagnostiziert werden. Und dies ist insbesondere entscheidend, dass das nicht passiert, weil die medikamentöse Therapie deutlich unterschiedlich aussieht bei den zwei Erkrankungen. Ein weiterer wichtiger Punkt ist, dass natürlich nur, weil die Alkalische Phosphatase im Blut erniedrigt ist, das noch nicht automatisch heißt, dass eine HPP vorliegt. Es können auch Differenzialdiagnosen oder andere Begleiterkrankungen vorliegen, die all diese Symptome erklären können.

Welche Auswirkungen kann es haben, wenn HPP spät diagnostiziert oder falsch behandelt wird?

Wird die Erkrankung insbesondere im wachsenden Skelett, also sprich im Kindesalter zu spät diagnostiziert, dann können insbesondere Beindeformitäten, aber eben auch chronische Wachstumsstörungen bei den Patienten auftreten, die, wenn sie nicht rechtzeitig operativ saniert werden, dann auch im späteren Leben den Patienten deutliche Probleme machen können. Im Erwachsenenalter ist im Prinzip die Symptomatik das belastendste für die Patienten. Die chronischen Schmerzen stehen hier im Vordergrund. Eine zu späte Diagnose verlängert den Patienten den Leidensweg. Es ist jedoch auch wichtig zu wissen, dass vor allem die symptomatische Therapie, das heißt auf die einzelnen Symptome des Patienten einzugehen und die zu behandeln, der Grundpfeiler der Behandlung ist und man ohnehin auf diese eingehen sollte, auch bevor die Diagnose steht. Ein weiteres Thema ist die Verkalkung der Niere. Das heißt, es ist wichtig, dass insbesondere bei schwerwiegenderen Verläufen bei den Patienten regelmäßig die Niere kontrolliert wird. Und insbesondere wenn Frakturen, also Knochenbrüche, auftreten, dass es nicht mit einer Osteoporose verwechselt wird, weil sich die Behandlung deutlich unterscheidet.

Hier geht es zum Video-Interview: „Symptome bei Hypophosphatasie“

Welche Ursachen kann HPP haben?

HPP wird bedingt durch eine Mutation des ALPL-Gens. Das ist ein Gen, das für die Gewebe unspezifische Alkalische Phosphatase kodiert. Diese Alkalische Phosphatase findet sich im gesamten Körper, aber ist vor allem für die Mineralisierung von Knochen und Zähnen verantwortlich. Darüber hinaus hat die Alkalische Phosphatase noch eine weitere Funktion in der Neurotransmittersynthese. Wir brauchen die Funktion dieses Enzyms, um das Vitamin-B6 die Blut-Hirn-Schranke passieren lassen zu können und dann zur Neurotransmittersynthese zur Verfügung stellen zu können.

Was bedeutet HPP für Familienmitglieder und wie finde ich heraus, ob diese ebenfalls betroffen sind?

Da es sich bei HPP um eine genetische Erkrankung handelt, ist eine Vererbung möglich. Abhängig von der Mutation kann auch in einem genetischen Beratungsgespräch abgeklärt werden, zu welchem Prozentsatz und wie wahrscheinlich es ist, dass Angehörige betroffen sind. Hier empfiehlt sich auf jeden Fall, ein genetisches Beratungsgespräch zu suchen, insbesondere vor der Familienplanung oder wenn eine entsprechende Erkrankung in der Familie bekannt ist.

Was sollte ich bei einer Familienplanung oder Kinderwunsch beachten?

Liegt eine ALPL-Mutation vor handelt es sich um per definitionem eine genetische Erkrankung und dies kann natürlich auf die nächste Generation weitervererbt werden. Es ist abhängig davon, wie das Vererbungsmuster sich darstellt, wie wahrscheinlich es ist, dass die nächste Generation betroffen ist. Hier empfiehlt sich insbesondere bereits bei der Familienplanung ein genetisches Beratungsgespräch in Anspruch zu nehmen. Ist zum Zeitpunkt der Familienplanung die Erkrankung noch nicht bekannt, dann macht es natürlich Sinn, dass die Kinder im weiteren Verlauf auch untersucht werden, ob die Erkrankung vorliegt. Und da gilt es insbesondere zu beachten, dass die Alkalische Phosphatase im Kindesalter deutlich andere Werte und Referenzbereiche hat, als es beim Erwachsenen der Fall ist.

Hier geht es zum Video-Interview: „Ursachen von Hypophosphatasie“

Zu welchen Ärzt:innen sollte ich bei Verdacht auf HPP gehen und wie kann ich mich auf das Arztgespräch vorbereiten?

Falls im Routinelabor – und das passiert in erster Linie über den Hausarzt – auffallend ist, dass die Alkalische Phosphatase wiederholt unter dem Normbereich liegt, dann kann der Verdacht auch hier insbesondere angesprochen werden. Denn es ist wichtig, dass wenn der klinische Verdacht vorliegt, mit Gelenksentzündungen, chronischen Schmerzen, vielleicht auch Knochenbrüchen, die aufgetreten sind, dass diese Patienten in weiterer Folge von einem Spezialisten oder einer Spezialistin für Knochenerkrankungen gesehen werden. Das können sowohl Orthopäden sein, aber auch Endokrinologen oder Rheumatologen, aber in jedem Fall in einer Spezialambulanz für Knochenerkrankungen.

Welche Untersuchungen werden zur Diagnose von HPP durchgeführt?

Nachdem sich im Labor wiederholt eine erniedrigte Alkalische Phosphatase gezeigt hat, macht es Sinn, weiterführend in Richtung HPP abzuklären. Hier ist einerseits eine genetische Analyse des ALPL-Gens sinnvoll, um zu sehen, ob überhaupt eine Mutation vorliegt. Dann macht es Sinn, insbesondere die schmerzhaften Gelenke und Gelenksregionen bzw. auch Knochen mit einer Röntgendiagnostik zu untersuchen. Man sollte einen Ultraschall der Niere durchführen, um zu sehen, ob Verkalkungen im Bereich der Niere vorliegen und eine Bestimmung von Vitamin-B6 im Labor macht ebenfalls Sinn. Hier ist es wichtig zu wissen, dass das Vitamin-B6 als Surrogat diagnostiziert werden kann, also stellvertretend für den fehlenden Abbau der Alkalischen Phosphatase. Und hier ist ganz besonders wichtig, dass man zumindest eine Woche vor der Bestimmung alle Nahrungsergänzungsmittel, die Vitamin-B Komplexe enthalten, pausiert.

Wie geht es nach der Diagnose von HPP weiter?

Wird die Diagnose der HPP im Kindesalter gestellt oder im Neugeborenenalter, dann sind die Patienten meist schwerwiegend betroffen und brauchen relativ rasch eine spezifische Therapie. Im Erwachsenenalter ist die Erkrankung deutlich häufiger, aber eben auch sehr unterschiedlich in der Ausprägung. Hier steht die symptomorientierte Therapie im Vordergrund, das heißt, die Patienten bekommen einerseits eine adäquate Schmerztherapie, aber es ist auch wichtig, physikalische Therapiemaßnahmen zu ergreifen und auch gegebenenfalls ergotherapeutische Therapiemaßnahmen, um die Symptome gut in den Griff zu bekommen.

Hier geht es zum Video-Interview: „Diagnose von Hypophosphatasie“

Wie wirkt sich HPP auf meinen Alltag aus?

Durch die durch chronische Schmerzen, aber auch durch chronische Gelenksentzündungen kann die Arbeitsfähigkeit und der Alltag der Patienten deutlich erschwert und auch beeinträchtigt sein. Das heißt, es steht im Vordergrund, dass diese Symptome gut kontrolliert sind, um den Alltag gut bewältigen zu können und auch der Berufstätigkeit, also den beruflichen Aufgaben, weiter nachgehen zu können. Insbesondere im Kindesalter ist es wichtig, dass die Kinder unterstützt werden und eine entsprechende gute Entwicklung durchlaufen können und sich frühzeitig in einem spezialisierten Zentrum einfinden, um eine adäquate Behandlung zu erhalten und in weiterer Folge im Erwachsenenalter möglichst wenig Einschränkungen mitzubringen.

Welche Hilfsmittel können das Leben mit HPP erleichtern?

Die Frage ist insgesamt schwer pauschal zu beantworten. Ich glaube, man muss hier sehr individuell auf jeden Patienten eingehen. Das können ergotherapeutischen Maßnahmen sein, die den Alltag unterstützen, insbesondere wenn es um die Durchführung von alltäglichen Aktivitäten geht. Es können physikalische Therapiemaßnahmen helfen, um die Schmerzen zu lindern und auch um die Beweglichkeit und die Funktionalität zu erhalten und auch weiter zu verbessern. Insofern muss man sehr gezielt auf den Patienten eingehen und auch ein entsprechendes Behandlungskonzept erstellen.

Hier geht es zum Video-Interview: „Alltag mit Hypophosphatasie“

Eine frühzeitige Diagnose ist insofern wichtig, als dass der Leidensweg der Patienten deutlich verkürzt werden kann und um eine passende und entsprechende Behandlung zu bekommen. Die Lebensqualitätssteigerung durch eine adäquate Therapie ist für die Patienten ganz entscheidend. Dann kann man durchaus viel für diese Patienten bereithalten.

Hier geht es zum Video: „Meine Nachricht an Sie“