2. BRCA1- und BRCA2-Mutationen

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Was sind BRCA1/2-Mutationen?

BRCA1 und BRCA2 steht für Breast Cancer Associated Genes 1und 2. Das sind Gene, die Eiweißmoleküle codieren, die also den Bauplan für Eiweißmoleküle darstellen, die eine wichtige Funktion bei der Reparatur von Zelldefekten haben.

BRCA1 und BRCA2 sind nicht schlecht, aber ein Defekt in den Genen ist schlecht:

  • Solange BRCA1 und BRCA2 funktionstüchtig sind, kann der Reparaturmechanismus, den jede Zelle in sich trägt, gut und effektiv arbeiten.
  • Immer dann, wenn eine Mutation vorliegt, ist diese Reparaturfunktion der beiden Gene defekt. Das daraus entstehende Molekül kann nicht ordentlich arbeiten, und Defekte in der genetischen Information, in der sogenannten DNA von Zellen, können nicht mehr repariert werden. So entsteht Krebs.

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Wie und wo können die Mutationen nachgewiesen werden?

Nachdem bei Keimbahnmutationen alle Zellen des Körpers einen genetischen Defekt aufweisen, kann man ihn auch in allen Zellen des Körpers finden – von der Haarwurzelzelle bis zur Leberzelle. Am einfachsten kann man genetische Informationen natürlich in gut zugänglichen Zellen nachweisen.

  • Das sind zum Beispiel die weißen Blutkörperchen bei der Blutabnahme.
  • Es kann aber auch ein Mundschleimhautabstrich, sein, ein Speichelabstrich. Denn die Mundschleimhautzellen werden mit der Zeit in den Speichel abgegeben und können aufgesammelt, aufgefangen und analysiert werden. Deswegen gibt es eine Reihe Tests, die auch im Mundspeichel angeboten werden und in der ebenfalls eine Keimbahn Mutation nachgewiesen werden kann.

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Gibt es noch weitere Risiko-Gene?

Neben BRCA1 und BRCA2 kennen wir inzwischen eine Reihe von weiteren Risikogenen. Die meisten Labors untersuchen zwischen 2 und 18 Genen. Man muss sich allerdings im Klaren sein, dass Genveränderungen nicht in allen Genen ein so hohes Krebsrisiko bedeuten wie beim Vorliegen von BRCA1- und BRCA2-Mutationen. Wir kennen eine Reihe von Genen, die, wenn sie defekt sind, das Risiko nur minimal erhöhen, vergleichbar beispielsweise mit dem Übergewicht nach dem Wechsel mit einer frühen ersten Regel oder einem späten Eintritt in die Menopause.

Eine Mutation zu finden bedeutet nicht automatisch ein besonders hohes Krebsrisiko zu haben. Es kommt darauf an, in welchen Genen es vorliegt. Es muss uns auch klar sein, dass einige dieser Gene, die wir heute routinemäßig untersuchen können, nicht nur das Krebsrisiko für Brust- und Eierstockkrebs erhöhen, sondern auch für andere Krebsformen, für Magenkarzinomen beispielsweise, den Magenkrebs, für Darmkrebs, für das maligne Melanom, den schwarzen Hautkrebs.

Informationen, die wir aus Genanalysen anderer Gene erhalten, können uns hier sehr hilfreich sein.

Aber Achtung: Wenn immer Sie eine Genmutation in einem Gen finden, das nicht BRCA1 oder BRCA2 ist, müssen Sie sehr genau bedenken und mit Ihrem beratenden Arzt besprechen, ob Ihr Krebsrisiko wirklich so hoch ist, dass hier beispielsweise eine vorbeugende Operation eine Möglichkeit auch für Sie wäre.

Gen-Mutationen

Die Veränderung, die bei einer BRCA-Testung untersucht wird, ist eine Genmutation. Solche Mutationen können jederzeit auftreten und haben einen Einfluss auf die Funktionsweise unseres Körpers und damit auch auf das Auftreten bestimmter Erkrankungen.

Was ist eine Genmutation?

Ein Gen ist ein Abschnitt auf der DNA, der Information für die Ausprägung eines bestimmten Erbmerkmals enthält. Unter einer Genmutation versteht man eine Veränderung des genetischen Materials, die nur ein Gen betrifft. Das muss nicht zwangsläufig zu nachteiligen Auswirkungen führen. Nicht jede Trägerin/jeder Träger einer BRCA-Genveränderung erkrankt im Laufe ihres/seines Lebens an Brust- oder Eierstockkrebs. Sollten Sie eine solche Veränderung aufweisen, ist Ihr Erkrankungsrisiko aber deutlich erhöht.

Was ist eine BRCA-Genmutation?

BRCA steht für das englische Wort „BReast CAncer”. Eine Veränderung in den Genen BRCA1 oder BRCA2 kann zur Entstehung von Brust-, Eierstock- oder Prostatakrebs sowie zu Erkrankungen von Darm und Bauchspeicheldrüse führen.

Was ist ein triple-negatives Mammakarzinom und wie hängt es mit BRCA zusammen?

Das triple-negative Mammakarzinom ist eine aggressive Form des Brustkrebses und macht etwa 15% aller Brustkrebs-Fälle aus. Mammakarzinome, die bei einer Patientin mit einer genetischen Veranlagung auftreten, sind zumeist triple-negativ. Das gilt vor allem, wenn eine BRCA1-Mutation vorliegt.

Daher, dass wirklich fast jede Frau in meiner Familie an Triple Negativ Brustkrebs erkrankt ist und zuletzt sogar das erste Mal gestreut hat, habe ich mich dazu entschieden mir prophylaktisch die Brust abnehmen und wieder aufbauen zu lassen.
@unbrca.ble
Betroffene
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[00:05]

Wie entstehen solche Genveränderungen?

Wie Tumorgenveränderungen entstehen, wissen wir nicht genau. Wir vermuten, dass es zu einem Defekt in der Zellteilung bei wichtigen regulatorischen Genen kommt. Aber die genaue Entstehung einer BRCA-Mutation im Tumor kennen wir bis heute noch nicht.

Und noch schwieriger wird es bei Keimbahnmutationen. Wir wissen, dass die Keimbahnmutationen von Generation zu Generation weitergegeben werden, von einer Person auf die Nachkommen. Und das passiert Hunderte, Tausende, ja Zehntausende Mal. Und es ist wirklich schwer herauszufinden, bei welcher Person eine bestimmte Keimbahnmutation das erste Mal aufgetreten ist.

Wir kennen aber Populationen, bei denen Genveränderungen häufiger auftreten. Isländer zum Beispiel haben eine Wahrscheinlichkeit von 1 in 120 für das Vorliegen einer BRCA1-Mutation. Das heißt, wenn man 120 Isländer testet, dann wird man eine Person finden, bei der eine BRCA1-Mutation nachgewiesen wird. Zum Vergleich: In der generellen Bevölkerung in Österreich, in Deutschland, in der Schweiz ist es eine von 300, eine von 400 Personen, bei denen wir eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation nachweisen können.

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Nach welchem Muster findet die Vererbung statt?

Das Muster einer BRCA1- und BRCA2-Mutationen ist ein sogenanntes autosomal dominantes. Das bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind einer betroffenen Frau, eines betroffenen Mannes mit einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit hat, diese Mutation ebenfalls vererbt zu bekommen.

Ich pflege das immer mit einem Münzwurf zu vergleichen, das ist eine nicht ganz zutreffende, banale Analogie. Aber bei der Geburt eines jeden Kindes einer Mutationsträgerin, eines Mutationsträgers wird eine Münze geworfen: Kopf oder Zahl? Mutation oder nicht? Und wenn dieses Kind das Glück hat, die Mutation nicht vererbt zu bekommen, bedeutet das, dass dieses Kind nicht das erhöhte Krebsrisiko hat, das vielleicht Mitglieder der Familie, die eine Mutation in sich tragen, haben. Und es bedeutet auch, dass die Nachkommen dieser Kinder, die keine Mutation vererbt bekommen haben, auch keine Mutation haben können.

Sollte das Kind bei der Geburt eine Mutation mitbekommen haben, so hat dieses Kind die hohe Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens an Brust- und Eierstockkrebs zu erkranken, die die Mutter hat. Und dieses Kind, Bube oder Mädchen, wird einmal später, wenn es selber Kinder hat, die Genveränderung mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent weitergeben. Der bekannte gemeine Münzwurf wird auch diesmal wieder passieren.

Ganz wichtig ist, dass wir auch eine Genveränderung in Männern nachweisen können, genauso häufig wie bei Frauen. Nur erkranken Männer seltener an Brustkrebs. Sie können auch erkranken, aber sie tun es seltener. Und natürlich erkranken Männer nicht am Eierstockkrebs. Aber Männer erkranken beispielsweise gerade bei Vorliegen einer BRCA2-Mutation häufiger an Prostatakrebs.

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Mit welcher Wahrscheinlichkeit werden BRCA1/2-Mutationen vererbt?

Mutationen werden von einer Generation zur nächsten weitergegeben. Das bedeutet aber nicht, dass jede betroffene Person erkrankt sein muss. Wenn also die Großmutter erkrankt ist und die Enkelin erkrankt ist, die Mutter aber nicht, so bedeutet das nicht, dass die Mutation eine Generation übersprungen hätte. Das kann die Mutation nicht. Sie wird ja von einer Generation zur nächsten mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit weitergegeben. Aber es kann sein, dass die Mutter schlicht und einfach Glück hatte und nicht erkrankt ist. Oder vielleicht hatte sie andere Gene in sich, die sie geschützt haben. Aber wichtig: Die Mutation wird mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit von einer Generation zur nächsten weitergegeben. Und es sind sowohl Männer wie auch Frauen davon betroffen.

Entstehung und Vererbung von Genmutationen

Genveränderungen sind noch Gegenstand aktueller Forschungen und Ihre Entstehung noch nicht gänzlich erklärt. Jedoch kennen wir bereits einige Mutationen, wie jene der BRCA-Gene, und können ihre Auswirkungen abschätzen.

Warum entstehen Genveränderungen?

Eine Mutation entsteht entweder spontan oder sie wird durch schädigende äußere Einflüsse – sogenannte Mutagene – verursacht. Spontane Mutationen können beispielsweise bei der Zellteilung entstehen. Bevor eine Zelle sich teilt, muss sie ihr ganzes Erbgut verdoppeln. Bei diesem Kopieren der DNS können Schreibfehler entstehen.

Kann man präventiv etwas gegen Genmutationen tun?

Äußere Einflüsse, von denen man weiß, dass sie Mutationen verursachen, sind:

  • giftige Substanzen, die unter anderem im Zigarettenrauch enthalten sind, aber auch
  • bestimmte Strahlungsarten wie UV- oder Röntgenstrahlung.

Die Vermeidung dieser Faktoren kann in bestimmten Fällen das Risiko für Genveränderungen vermindern.

Bedeutet eine solche Genveränderung, dass ich Krebs bekomme?

Das erhöhte Krebsrisiko, das sich aufgrund dieser Mutation ergibt, ist eine Wahrscheinlichkeit. Das bedeutet, dass nicht mit Sicherheit gesagt werden kann, ob Sie an Brust- oder Eierstockkrebs erkranken, die Wahrscheinlichkeit dafür jedoch hoch ist. Das gleiche gilt für Ihre Familienmitglieder, die diese Mutation in sich tragen.

Meine Uroma ist mit erstmals mit 25 Jahren an Brustkrebs erkrankt, ein weiteres Mal mit über 60 Jahren und daran verstorben. Meine Oma ist mit 35 Jahren erkrankt und mit 39 Jahren daran verstorben. Bei meiner Mutter hieß es sie habe Bauchspeicheldrüsenkrebs, was sich bei einer späteren Operation als Zysten heraus stellte. Für meine Gynäkologen waren dies die Gründe, mich zur Testung zu schicken.
@leben.mit.brca2
Betroffene
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Welche Auswirkung hat eine BRCA1/2-Mutation für Frauen?

Frauen, die eine BRCA1-Mutation in sich tragen, haben ein sehr hohes Lebenszeitrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Wir schätzen, dass acht von zehn Frauen mit einer BRCA1-Keimbahnmutation im Laufe des Lebens an Brustkrebs erkranken. Und sie tun es jung. Frauen, die mit Mitte 20, mit Anfang 30 erkranken, haben häufig eine BRCA-Mutation.

Weitere Erkrankungen, die mit BRCA1-Defekten assoziiert sind, sind das Eierstockkarzinom, das Ovarialkarzinom. Die Wahrscheinlichkeit, an einem Eierstockkrebs zu erkranken für eine Frau mit einer BRCA1-Mutation liegt bei etwa 50 Prozent. Das heißt, jede zweite Frau erkrankt im Laufe des Lebens an Eierstockkrebs.

Auch andere Formen von Krebs sind bei Vorliegen einer BRCA1-Mutation häufiger. Darmkrebs, Pankreaskrebs, also der Bauchspeicheldrüsenkrebs, und Hautkrebs sind um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Das sind Krebsformen, die glücklicherweise nicht immer sehr häufig vorkommen. Zumindest gilt das für das Pankreaskarzinom. Aber diese Krebsformen führen dazu, dass das Risiko sich verdoppelt.

Bei Vorliegen einer BRCA2-Mutation tragen Frauen ebenfalls ein sehr hohes Lebenszeitrisiko. Das liegt ebenfalls bei etwa 80 Prozent, also acht von zehn Frauen erkranken an Brustkrebs, und ein Drittel der Frauen, also drei von zehn Frauen, erkranken an Eierstockkrebs.

Auch hier gilt wieder, und das gilt in besonderem Maße für BRCA2, dass auch andere solide Krebsformen in ihrem Risiko erhöht sein können: der Bauchspeicheldrüsenkrebs, das Melanom, also der schwarze Hautkrebs, der Darmkrebs, sind typische Krebsformen, die bei Frauen erhöht sind.

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Welche Auswirkung hat eine BRCA1/2-Mutation für Männer?

Auch Männer können Keimbahnmutationen in BRCA1 und BRCA2 tragen, und auch Männer haben bei Vorliegen einer Mutation ein erhöhtes Krebsrisiko.

  • Männer können beispielsweise auch an Brustkrebs erkranken, und sie tun dies ebenfalls mit einer wahrscheinlich zehnmal höheren Wahrscheinlichkeit als Männer ohne eine BRCA-Mutation. In Österreich gibt es etwa 70 Männer, die an einem Brustkrebs erkranken, und wir schätzen, dass in einem Zehntel davon eine BRCA1-Mutation ursächlich dafür verantwortlich ist.
  • Männer erkranken häufiger an einem Pankreaskarzinom, an einem Darmkarzinom und an einem schwarzen Hautkrebs, dem sogenannten malignen Melanom. Auch hier ist das Risiko um den Faktor 2 bis 3 erhöht.
  • Und was das Prostatakarzinom-Risiko angeht, so ist dies ebenso deutlich häufiger. Wir schätzen, dass es um den Faktor zwei bis drei häufiger ist als bei Männern ohne Mutation.

Das Risiko, an einer Krebserkrankung zu erkranken, ist gerade bei BRCA2-Mutationsträgern erhöht. Hier ist eine besonders gefürchtete Form des Prostatakarzinom zu erwarten bei Vorliegen einer BRCA2-Mutation. Das Prostatakarzinom tritt deutlich häufiger auf. Und es ist leider Gottes deutlich aggressiver, wenn eine BRCA2-Mutation bei einem Mann vorliegt.

Auch Brustkrebs kann bei Folge einer BRCA2-Mutation häufiger sein, Darmkrebs, der schwarze Hautkrebs und Gallenkarzinome sind ebenfalls bei Männern mit einer BRCA2-Mutation häufiger berichtet worden.

Auswirkungen einer BRCA-Mutation

Das Ergebnis eines BRCA-Gentests kann weitreichende Auswirkungen haben. Neben den medizinischen Konsequenzen, wie einer verstärkten Früherkennung, sind auch emotionale Aspekte der Betroffenen und Angehörigen zu beachten.

Was bringt es mir, wenn ich weiß, dass ich eine Mutation habe?

Wenn Sie rechtzeitig erfahren, dass Sie TrägerIn einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation sind, besteht die Chance, einem schweren Krankheitsverlauf mit einem engmaschigen Früherkennungsprogramm oder vorbeugenden Maßnahmen entgegen zu wirken.

Das Wissen um eine BRCA-Mutation gibt Ihnen aber auch große Verantwortung. Es ist völlig normal, dass Gefühle von Kontrollverlust und Angst auftreten können. Sie sollten sich jedoch vor Augen halten, dass Sie nun die Möglichkeit haben, aktiv etwas gegen eine mögliche Erkrankung zu unternehmen.

Das Ergebnis hatte riesengroße Auswirkungen auf mein Leben! Aber nicht negativ. Unglaublich positiv! Die Op war hart, ich hatte auch viele Komplikationen. Natürlich wurde mir die Brust „genommen“ aber so viel mehr gegeben. Ich habe die Chance mein Leben in die Hand zu nehmen und nicht auf den Krebs zu warten, bis er mich erreicht. Ich bin viel selbstbewusster, offener, glücklicher, dankbarer und zufriedener geworden. Weil mir die schwierige Zeit gezeigt hat, was wirklich wichtig ist im Leben. Und das ist Gesundheit, Familie und Freunde.
@unbrca.ble
Betroffene

Was ist das „Angelina-Jolie-Gen“?

Bei der US-amerikanischen Schauspielerin Angelina Jolie wurde eine Mutation am BRCA1-Gen festgestellt, die auf ein erhöhtes Krebsrisiko hindeutet. Sie ließ sich deshalb vorbeugend die Brustdrüsen sowie die Eierstöcke und Teile der Eileiter entfernen.

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  • Glossar Hier finden Sie begleitend zur Online-Kursreihe "BRCA-Gentest" alle wichtigen Begriffe gesammelt.

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Geprüft Univ.-Prof. Dr. Christian Singer: Stand 22.10.2020 | AT-4006 | Quellen und Bildnachweis

Die Kurse sind kein Ersatz für das persönliche Gespräch mit Ihrer Ärztin/Ihrem Arzt, sondern ein Beitrag dazu, PatientInnen und Angehörige zu stärken und die Arzt-Patienten-Kommunikation zu erleichtern.