Einleitung

Unser nächster Vortrag behandelt Morbus Fabry, eine seltene, erbliche Stoffwechselerkrankung. Der Diagnoseweg ist manchmal sehr lang, da die Symptome unspezifisch sind und daher auf verschiedenste Erkrankungen passen können.

Ein Experte auf diesem Gebiet ist Universitätsprofessor Dr. Gere Sunder-Plaßmann. Er arbeitet an der Abteilung für Nephrologie und Dialyse an er Medizinischen Universität Wien. Er wird uns erklären, welche Behandlungsmöglichkeiten es bei Morbus Fabry gibt, was die neuesten Entwicklungen sind und er wird auch ein Blick zur Gentherapie in die Zukunft werfen.

Begrüßung (0:55)

Guten Tag liebe Patientinnen und Patienten, sehr geehrte Damen und Herren. Mein Name ist Univ. Prof. Dr. Gere Sunder-Plaßmann und ich bin Internist und Nephrologe an der Medizinischen Universität Wien.

Heute möchte ich Ihnen mit meinem Vortrag zu Diagnose und Therapie des Morbus Fabry aufzeigen, dass diese seltene Stoffwechselerkrankung eigentlich nicht so schwierig zu diagnostizieren ist und dass es neben den derzeit vorhandenen Behandlungsmöglichkeiten auch Ansätze gibt, welche die Therapien in den nächsten Jahren revolutionieren werden.

Definition: Morbus Fabry (1:55)

Der Morbus Fabry ist eine Erbkrankheit, die über das X-Chromosom vererbt wird. Es gibt eine Veränderung im Genabschnitt GLA, die dazu führt, dass ein Enzym im Körper, das α-Galactosidase A (AGAL) vermindert produziert wird.

Dadurch kommt es zur Ansammlung von Glykolipiden, von Fettstoffen, die sich in den Lysosomen, das sind Teile von jeder Zelle, ablagern. Es können alle Organsysteme betroffen sein. Die Lebenserwartung von Frauen und Männern dieser Erkrankung ist deutlich reduziert.

Welche Organe können bei Morbus Fabry betroffen sein? (2:50)

Im Vordergrund steht vor allem das Nervensystem mit Schlaganfällen, das Herz mit einer Verdickung des Herzmuskels, mit einer Herzschwäche und eine Nierenbeteiligung, die zum Nierenversagen führen kann. Bei Betroffenen kann es bereits in der Kindheit zu deutlichen Schmerzen kommen, den Akroparästhesien. Dies sind Brennschmerzen, die in Hände, Füße, Arme und Beine ausstrahlen und auch in anderen Körperregionen verspürt werden können. Des Weiteren sieht man bei den Kindern häufig auch gastrointestinale Beschwerden, das heißt Völlegefühl, Blähungen oder Durchfälle.

Was man beim Morbus Fabry von außen sehen kann, sind die Angiokeratome. Das sind rötlich-blaue, erhabene Flecken, vor allem im Badehosen Bereich, die der Hautarzt gut diagnostizieren kann. Es kann auch eine Trübung der Hornhaut auftreten, die der Augenarzt mit der Spaltlampe sehen kann. Grundsätzlich können jedoch alle Organsysteme befallen sein. Das sind aber die häufigsten Manifestationen.

Wie kann man zu der Diagnose Morbus Fabry kommen? (4:25)

Das Problem ist, dass die Symptome oft unspezifisch sind und nicht gut eingeordnet werden können. Eine Hilfestellung dabei können Fragebögen leisten und einen solchen habe ich ihnen mitgebracht. Diesen kann man zum Beispiel über die österreichische Morbus Fabry Selbsthilfegruppe erhalten. Fragen wären beispielsweise:

1. Beobachten Sie Symptome der Niere?
2. Leiden Sie an Beschwerden des Verdauungstrakts?
3. Beobachten sie Veränderungen Ihrer Haut?
4. Hatten Sie in der Vergangenheit einen Schlaganfall?
5. Wurde bei Ihnen eine Hornhaut- / Linsentrübung oder eine Veränderung der Blutgefäße im Auge festgestellt?
6. Erleben Sie Probleme mit dem Nervensystem?
7. Haben Sie Beschwerden mit dem Herzen?
8. Sind sie häufig müde, antriebslos, verwirrt oder leiden Sie an einer Depression?
9. Haben Sie Probleme mit den Ohren?
10. Frage zum Geschlecht
11. Familienanamnese
12. Wann sind die Symptome das erste Mal aufgetreten?

Wie kann der Arzt darauf kommen, dass Sie mit Ihren Beschwerden einen Morbus Fabry haben? (7:00)

Jo Clarke aus Kanada hat schön zusammengefasst, welche Punkte den Arzt darauf hinweisen könnten, dass es sich bei Ihnen um einen Morbus Fabry handelt. Er sagt, dass eine Kombination von zumindest zwei der angeführten Punkte, vor allem bei jüngeren Menschen unter fünfzig Jahren, richtungsweisend sein kann.

Zum einen Akroparästhesien und neuropathische Schmerzen. Eine Proteinurie, ein Eiweißverlust im Harn oder ein Nierenschaden mit unklarer Herkunft. Eine hypertrophe Kardiomyopathie, eine Herzmuskelverdickung. Ein Schlaganfall oder TIA, ein transitorisch ischämische Attacke mit unklarer Ursache. Eine Familiengeschichte mit ESRD, einem terminalen Nierenversagen, Schlaganfall und HCMT. Einer hypertrophen Kardiomyopathie, einer Herzmuskelverdickung mit Verdacht auf X-Chromosomale Vererbung. Unklare abdominelle Beschwerden.

Zeit vom 1. Symptom bis zur Diagnose und Therapie (8:30)

Früher hat es oft lange gedauert, bis ein Patient mit Morbus Fabry seine endgültige Diagnose bekommen hat. In dieser Untersuchung hat man verschiedene Zeiträume gegenübergestellt, 2001 bis 2006 und 2007 bis 2013. Es wurde analysiert, wie lange es zur Diagnose gebraucht hat und wie lange es gedauert hat, bis ein Patient mit dieser Diagnose Morbus Fabry auch eine spezielle Therapie bekommen hat.

Es ist erkennbar, dass sich die Zeit bis zur Diagnose von 16,7 auf 14,9 verkürzt hat. Die Zeit bis zur Therapie hat sich von 3,2 auf 1,2 verkürzt. Ich gehe davon aus, dass sich dieser Weg zu Diagnose und Therapie in den letzten zehn Jahren noch einmal deutlich reduziert hat. Es gibt Grund zur Hoffnung, dass Morbus Fabry Patienten in letzter Zeit durchaus schneller diagnostiziert und therapiert werden.

Diesen Teil des Vortrags möchte ich mit einem Zitat von Wolfgang von Goethe abschließen: “Man sieht nur, was man weiß”. Wenn man Morbus Fabry als Arzt nicht im Hinterkopf abgespeichert hat, dann denkt man auch nicht daran und leitet auch nicht die entsprechende Diagnostik ein.

Was gehört zur Diagnostik? (10:10)

Wichtig ist es, die Familienanamnese abzufragen, ob es in der Familie Menschen gibt, die Nierenversagen, eine Herzschwäche oder einen Schlaganfall gehabt haben, vor allem in jungen Jahren. Es ist wichtig einem Stammbaum aufzuzeichnen, der Hinweise darauf geben kann, ob eine Erbkrankheit vorliegen kann.

Für die weitere Diagnostik, zu der auch Gentests gehören, zählt auch eine genetische Beratung. Diese ist in Österreich und Deutschland im Gentechnikgesetz festgelegt. Es ist wichtig, dass wenn man bei einem Menschen einen Morbus Fabry festgestellt hat, auch eine Familienuntersuchung durchgeführt wird. Die anderen Familienmitglieder, die vom X-Chromosomalen Erbgang betroffen sein können, gehören genauestens untersucht

Beispiel eines Stammbaums (11:05)

Hier sehen Sie ein Beispiel für einen Stammbaum. In der Mitte sehen Sie vier Kreise mit einem Punkt darin, dass sind Frauen, die Morbus Fabry haben. Mit einem Pfeil ist die Patientin gekennzeichnet, mit der die Diagnose in dieser Familie etabliert werden konnte. Neben dem Vater, dessen vier Töchter obligat die Veränderung im GLA Gen haben, weisen auch die sieben Kinder der vier Frauen die Mutation im GLA Gen auf.

Mit diesem Fall haben wir in der Diagnostik einer Patientin die Diagnose bei elf weiteren Personen festmachen können. Familienuntersuchung sind wichtig, um frühzeitige Diagnosen stellen zu können und falls notwendig auch frühzeitig mit einer Therapie beginnen zu können.

Weitere Diagnostik (12:10)

Bei Männern kann die Enzymaktivität der AGAL, von defekten Leukozyten feststellen. Wenn diese Aktivität unter 5% liegt, kann man davon ausgehen, dass die Personen einen Morbus Fabry hat. Bei den Frauen ist es nicht so einfach, sie können in den Leukozyten, den weißen Blutkörperchen auch eine normale Enzymaktivität haben. Hier ist eine Genanalyse, eine Suche auf Veränderungen des GLA Gens, notwendig.

Weitere Tests bei Morbus Fabry beinhalten die Gb3 Ausscheidungen in vierundzwanzig Stunden. Gb3 ist ein Fettstoff, der bei dieser Erkrankung im Körper akkumuliert. Man kann das Lyso-Gb3 im Blut, im Plasma und im Blutdruck bestimmen. Allgemein sollte bei jedem Patienten eine Genanalyse gemacht werden, da das Ergebnis die Therapieentscheidung beeinflusst. Außerdem können manche Medikamente nur bei bestimmten Varianten des GLA Gens verwendet werden.

Positiv ist, dass es gratis Tests für diese Erkrankung gibt, auch gratis Genanalysen, die von den Firmen, die derzeit Therapien zur Verfügung stellen, ermöglicht werden.

Welche Therapien gibt es bei Morbus Fabry? (13:50)

Einerseits gibt es die Enzymersatztherapie, andererseits die Chaperon-Therapie. Bei der Enzymersatztherapie verwendet man ein gentechnisch hergestelltes Enzym, die α-Galactosidase A. Bei der Chaperon-Therapie handelt es sich um Tabletten, die bewirken, dass die Funktion des Enzyms in den Zellen wiederhergestellt wird. Dadurch können die Fettstoffe, die sich bei Morbus Fabry ansammeln, wieder abgebaut werden.

Bei der Enzymersatztherapie werden Agalsidase alpha und die Agalsidase beta verwendet. Beide werden alle zwei Wochen intravenös verabreicht. Die Dosis und Infusionsdauer sind unterschiedlich. Die Tabletten, das Migalastat muss jeden zweiten Tag eingenommen werden. Es ist jedoch nur zu geben, wenn die Nierenleistung ausreichend ist und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate über 30 Milliliter pro Minute liegt. Die Therapien sind inzwischen bereits ab zwölf Jahren möglich. Die Enzymersatztherapie kann unabhängig von dem Ergebnis der Genanalyse verabreicht werden, während die Chaperon-Therapie, die Tabletten, nur bei Patienten mit bestimmten Varianten des GLA Gens gegeben werden können.

Wichtig sind auch die Nebenwirkungen einer Therapie. Bei der Enzymersatztherapie, die per Infusion verabreicht wird, kann es eine Infusionsreaktion, allergische Reaktionen und eine Antikörperbildung geben. Diese führen vor allem bei Männern dazu, dass die Enzymersatztherapie nicht mehr so gut wirkt. Bei den Tabletten kann es immer wieder zu Kopfschmerzen oder einer Nasenrachenentzündung kommen. Die Enzymersatztherapie darf in der Schwangerschaft gegeben werden, während die Tabletten zu diesem Zeitpunkt nicht verabreicht werden dürfen.

Zulassungsstudien (16:19)

Interessant ist auch die Anzahl der Zulassungsstudien und der Patienten, die in diese eingeschlossen worden sind. Bei der Agalsidase alpha gibt es eine Placebo kontrollierte Studie mit 26 Männern. Bei Agalsidase beta gibt es auch eine Placebo kontrollierte Studie mit 58 Teilnehmern, darunter auch zwei Frauen. Bei Migalastat mit Tabletten gibt es zwei Zulassungsstudien mit 124 Teilnehmern, davon waren 75 Frauen. Eine Studie wurde im Vergleich mit Placebo und eine im Vergleich mit der Enzymersatztherapie durchgeführt.

Dadurch, dass es eine seltene Erkrankung ist, konnten nur wenige Patienten eingeschlossen werden. Bei Herz-Kreislauf oder Diabetes Mitteln müssen teilweise über 10.000 Patienten in Studien eingeschlossen werden, um Therapieeffekte zu sehen.

Wann sollte man mit der Therapie beginnen? (17:30)

Bei dieser Abbildung geht es um die Enzymersatztherapie. Im oberen Bild sieht man den Zeitraum bis zur Verschlechterung der Herzfunktion, in der unter Abbildung die Zeit, bis zur Verschlechterung der Nierenfunktion. In rot sind die Patienten eingezeichnet, die rasch therapiert worden sind und in blau die Patienten, bei denen es eine deutliche Verzögerung im Therapiebeginn gegeben hat.

Man sieht gut, dass eine frühe Therapie für Herz und Niere dazu führt, dass die Patienten später weniger der entsprechenden Ereignisse erleben. Dies ist ein deutlicher Hinweis dafür, dass man früh mit der Therapie beginnen soll.

Hier sehen Sie ein Beispiel zur Chaperon-Therapie mit Tabletten. Die Abbildung oben zeigt den Verlauf der Nierenfunktion bei Männern. Die untere Abbildung zeigt den Verlauf der Nierenfunktion bei Frauen. Für beide wurde die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eingezeichnet. Man sieht schön, wie die Nierenfunktion bei diesen Patienten mit der Zeit erheblich schwanken kann, dass sie aber schlussendlich doch bei den meisten relativ stabil ist.

In der Tabelle rechts habe ich den Verlust der Nierenfunktion pro Jahr rot markiert. Dieser lag zwischen -1,0 und -1,4 Milliliter Lungenfunktionsverlust pro Jahr. Das ist gar nicht schlecht, wenn man bedenkt, dass klassisch betroffene Männer unbehandelt einen Funktionsverlust von 5 bis 10 Millimeter pro Jahr aufzeigen können.

Weitere Therapiemöglichkeiten (19:45)

Sie sehen links in Blau die Enzymersatztherapie eingezeichnet. Rechts sehen Sie die Enzymverstärkungstherapie, die Chaperon-Therapie, die derzeit eingesetzt werden und gelb markiert sind. Andere Therapiemöglichkeiten ist die Substratsynthese-Inhibition. Dabei führen Tabletten dazu, dass die Enzyme, welche die Fettkörperchen herstellen, die sich bei Morbus Fabry ansammeln, erst gar nicht produziert werden können. Diese Substanzen befinden sich im fortgeschrittenen Zulassungsverfahren. Wir können davon ausgehen, dass diese Tabletten im nächsten Jahr zur Verfügung stehen.

Unten angeführt ist die Gentherapie und das Gen-Editing. Das sind auch Therapien, die bereits klinisch geprüft werden und in den nächsten Jahren für Patienten zur Verfügung stehen werden. Durch sie können die Ansammlung von Fettkörperchen in den Zellen und Organen erfolgreich behandelt werden.

Gen-Therapie (21:05)

Diese Abbildung zeigt die drei Gentherapie Möglichkeiten auf, die derzeit geprüft werden. Auf der linken Seite sehen Sie angedeutet, dass hier aus der Vene Blut entnommen wird. Daraus werden Stammzellen isoliert, die im Reagenzglas verändert werden. Den Zellen wird ein gesundes Gen für das Enzym eingebaut. Diese werden daraufhin zurück in den Körper infundiert und führen dazu, dass sich die Stammzellen im Knochenmark ansiedeln und eine Enzymproduktion starten.

Weitere Möglichkeiten sind Vektor basierte Therapien und Therapie mit Lipid Nanopartikeln. Das sind die zwei Dinge, die sie in den letzten zwei Jahren durch die Covid-19 Impfung häufig gehört haben. Hier werden Virus Vektoren mit dem gesunden Gen zusammengebaut. Dieses kann man so manipulieren, dass die Vektoren im gesunden Gen, beispielsweise in die Leber, das Herz oder die Niere wandern und dort ein gesundes Enzym produzieren.

Die Lipid Nanopartikel, ist ähnlich dem mRNA-Impfstoff, den wir bei Covid-19 auch verwenden. Dabei wird mRNA für das gesunde Gen in die Lipid Nanopartikel eingebaut. Diese werden infundiert und die mRNA wird in ein gesundes Enzym umgewandelt. Diese Therapie kann immer wieder durchgeführt werden, während die anderen beiden wahrscheinlich nur einmal gegeben werden können, in der Hoffnung, dass die Enzymproduktion dann ausreicht, um die Krankheit zu stabilisieren oder sogar zu verbessern.

Enzymaktivität nach Gentherapie (23:40)

Hier sehen Sie die ersten Daten zur Stammzellentherapie für Patienten mit Morbus Fabry. Es sind fünf Patienten angeführt und man sieht in der oberen und unteren Grafik, dass nach dieser Gentherapie die Enzymaktivität deutlich ansteigt und eine gewisse Zeit in einem Bereich gehalten werden kann, der therapeutisch sinnvoll ist.

Morbus Fabry und Covid-19 (24:10)

Man weiß aus Umfragen und von Medizinerinnen und Medizinern, auch von Patientinnen und Patienten, dass die Diagnostik, durch die Einschränkungen der Lockdowns, in vielen Fällen deutlich verzögert wurde. Es kam auch zu Therapieunterbrechungen, in Bezug auf die Enzymersatztherapie.

Die gute Nachricht ist, dass die Corona Krise dazu geführt hat, dass im Medizinbereich, die Telemedizin verstärkt zu Einsatz kommt. Wir haben schon im März 2020 begonnen, in unserer Transportations- und Nierenambulanz Telefonvisiten einzuführen. Man kann natürlich auch Videovisiten machen, um den Patienten das Leben zu erleichtern, Befundbesprechungen zu machen oder sonstige Beratungsgespräche durchzuführen. Vor allem war der Zugang in die Spitäler stark eingeschränkt und ist es teilweise immer noch.

Für Morbus Fabry Patienten ist es wichtig, sich gegen Corona impfen zu lassen. Viele der Betroffenen sind durch die eingeschränkte Nierenfunktion oder die Herzschwäche Hochrisiko Patienten. Haben Sie also keine Angst vor der Impfung und lassen Sie sich ausreichend Impfen.

Teilnehmerfragen

1.    Warum muss ich die Enzymersatztherapie mein Leben lang erhalten? Kann es sein, dass ich irgendwann nicht mehr davon abhängig bin? (26:10)

Die Ersatztherapie ist grundsätzlich dazu gedacht, lebenslänglich verabreicht zu werden. Sie haben durch die Variante im GLA Gen keine oder nur eine schwache Enzymaktivität. Diese muss durch Infusionen alle zwei Wochen wieder hergestellt werden. Wenn ich die Therapie beende, kommt es wieder zur Ansammlung der Fettkörper, die dazu führen, dass Zellen und Organe in ihrer Funktion gestört werden.

In der Frage nach der Abhängigkeit muss man sagen, dass es in Zukunft neue Therapien, Gentherapien und Tabletten geben wird, die eventuell die Enzymersatztherapie ersetzen können. Jedoch wird irgendeine Therapie weitergeführt werden müssen, um Sie gesund zu halten.

2.    Ist die Therapie auch von zu Hause aus möglich? Was muss ich dafür machen (Ich komme aus Österreich)? (27:55)

Grundsätzlich kann man die Tabletten natürlich zu Hause schlucken. Bei der Enzymersatztherapie können Sie mit Ihrem Hausarzt oder dem Behandlungszentrum besprechen, das Sie die Therapie gerne zu Hause machen würden. Die behandelnden Ärzte können für Sie organisieren, dass Pflegepersonen diese Infusionen bei Ihnen zu Hause durchführen. Wir in unserem Zentrum haben auch einige Patienten, die so eine Heimtherapie in Anspruch nehmen und damit zufrieden sind.

3.    Wieso ist die Lebenserwartung für Frauen und Männer mit Behandlung unterschiedlich? (28:50)

Grundsätzlich ist die Krankheitsausprägung bei Frauen oft viel geringer als bei Männern, da die Krankheit über das X-Chromosom vererbt wird. Da die Frauen zwei X-Chromosomen haben, kommt es bei der Entwicklung im Mutterleib dazu, dass eines dieser X-Chromosomen pro Zelle inaktiviert wird. Dies geht nach dem Zufallsprinzip. Je nachdem, ob es bei einer Frau mehr gesunde oder kranke X-Chromosomen aktiviert worden sind, kann die Krankheit eine schwächere oder stärkere Ausprägung haben.

Die Lebenserwartung ist bei Frauen geringer vermindert als bei Männern, wodurch sich auch erklärt, dass unter Therapie die Lebenserwartung der Frauen besser sein müsste als die der Männern.

4.    Ich kommen nur sehr schwer mit der Diagnose zurecht. Ich sehe mich selbst als mental starken Menschen, der nicht wegen jeder Kleinigkeit zum Arzt rennt. Aber manchmal frag ich mich, ob die Erkrankung mich depressiv macht. Gleichzeitig frage ich mich, ob ich das gegenüber meines Arztes erwähnen soll. Ich habe von anderen Menschen gehört, dass sie weniger ernst genommen werden, wenn sie über die psychischen Folgen der Krankheit offen reden. (30:15)

Meiner Meinung nach ist es sehr gut, wenn Patienten sich mit anderen Betroffenen austauschen. Es ist gut über Erfahrungen zu berichten und so eine psychische Stütze zu bekommen oder wenn neue Aspekte eröffnet werden. Da es um medizinische Fragen geht, würde ich auf jeden Fall versuchen diese beim Arzt meines Vertrauens, dem Hausarzt oder dem Behandlungszentrum direkt anzusprechen. Ich gehe davon aus, dass die meisten behandeln Ärzte Verständnis dafür haben und entsprechende weitere diagnostisch therapeutische Schritte einleiten.

Häufig ist auch eine psychologische Betreuung gut, in Österreich ist jedoch das Problem, dass diese von der Krankenkasse nicht bezahlt wird. Mein Tipp ist unbedingt jedes Problem mit dem Hausarzt oder dem Behandlungszentrum zu besprechen. Wenn Ihnen eine Kollegin oder ein Kollege nicht zuhört oder Sie nicht ernst nimmt, hilft nur ein Wechsel des betreuenden Arztes.

Verabschiedung (32:25)

Ich bedanke mich fürs Zuhören und hoffe, dass ich Ihnen ein wenig weiterhelfen konnte und dass Sie einige diagnostisch und therapeutisch wichtige Punkte mitnehmen konnten. Zum Schluss möchte ich Ihnen meine Email Adresse geben. Sie können mir gerne Fragen zu Morbus Fabry per E Mail schreiben. Diese beantworte ich normalerweise innerhalb von 24 Stunden.

Vielleicht besteht bei Ihnen Interesse für die Gentherapie, diese wird zurzeit in Deutschland und Österreich in Studien durchgeführt. Ich würde mich sehr über eine Kontaktaufnahme Ihrerseits freuen, wenn Sie Interesse haben (gere.sunder-plassmann@meduniwien.ac.at).