Die Hauptursache der Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) ist wahrscheinlich ein Angriff des Immunsystems gegen ein Wasserkanalprotein. Dieses Protein trägt den Namen Aquaporin-4 und liegt an den Fortsätzen der Astrozyten . Diese Astrozyten bilden die Blut-Hirn-Schranke und sortieren so, welche Blutbestandteile ins Gehirn gelangen und welche nicht.
Gehäuft findet sich das Aquaporin-4 im Bereich des Hirnstamms und der grauen Substanz. Dies erklärt, warum gerade in diesen Bereichen gehäuft Läsionen auftreten.
Warum genau sich das körpereigene Immunsystem gegen diese Strukturen wendet ist bis heute nicht abschließend geklärt. Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen auch wird davon ausgegangen, dass eine vorherige Infektion ein möglicher Auslöser sein könnte.