Mein Name ist Peter Neumeister und ich werde Ihnen einige Neuigkeiten über das diffus großzellige Lymphom näherbringen. Am Anfang werde ich mich mit der Diagnostik, den bildgebenden Verfahren und den molekularen Subtypen beschäftigen und in weiterer Folge mit den neuen therapeutischen Möglichkeiten.

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom ist eines der wichtigsten Vertreter der aggressiven Lymphome. Es ist von großer Wichtigkeit, hier eine gute Biopsie von den PatientInnen zu akquirieren, da es 70 Subtypen von Lymphomen gibt und die diagnostischen Schnitte sehr genau gelegt werden müssen, um die Diagnose stellen zu können. DLBCL ist das häufigste Lymphom. Wenn die Diagnose steht, werden im Anschluss bildgebende Verfahren durchgeführt. Das waren bis jetzt die Sonographie und Computertomographie. Neuerdings ist das FDG-PET die diagnostische Methode der Wahl in der Bildgebung. Dabei wird eine Fluorodeoxyglucose in den/die PatientIn indiziert wird, das sich speziell in den befallenen Lymphknoten anreichert. Dann gibt es den sogenannten Deauville-Score, bei dem es Stufen von 1 bis 5 gibt. Nach diesem wird festgelegt, ob ein/e PatientIn nach einer Chemotherapie entweder in einer metabolen Remission ist (Deauville-Score 1 bis 3), eine stabile Erkrankung hat bzw. PR (Deauville-Score 4) oder eine Progression (Deauville-Score 5). Das ist das wichtigste Verfahren, um ein Ansprechen auf die Therapie festzustellen.

Das Lymphom DLBCL ist mit einer Inzidenz von 7 pro 100.000/Jahr das häufigste Lymphom und vom Erscheinungsbild sehr heterogen. Die Standard-Chemotherapie ist RCHOP, das führt bei 60% zu einer Heilung des Lymphoms. Im Umkehrschluss werden natürlich 40% nicht geheilt. Das hängt sowohl von klinischen Faktoren als auch von den Subtypen des diffus großzelligen Lymphoms ab. Die klinischen Faktoren sind der IPI (internationaler prognostischer Index), der mit klinischen Parametern befüllt werden kann. Weiters hängt es aber auch vom PET-CT-Scan und von Genexpressionsanalysen ab. Die Genexpressionsmuster sind ABC (activated B-cell-like) und GCB (germinal center B-cell like) – das sind zwei verschiedene Erscheinungsformen der Tumorzellen. Man kann hier aufgrund der Genexpression von zwei verschiedenen Klassen der diffus großzelligen B-Zelllymphome sprechen. Auch miteinbezogen wird die Protein- bzw. Eiweißexpression, hier gibt es MYC und BCL2. Wenn man auf die chromosomale Ebene geht, kann man die Gene MYC, BCL2 und BCL6 anschauen – wenn man diese transloziert findet, dann spricht man von Triple-Lymphomen, die mit einer schlechteren Diagnose einhergehen. Man kann außerdem mithilfe eines Chips die Genexpression anschauen, was einen sehr wesentlichen Schritt darstellt. Dabei kann man sehen, dass die unterschiedlichen Erscheinungsformen (ABC, GCB etc.) bei den Subtypen ein völlig unterschiedliches Expressionsmuster aufweisen.

Wenn alle Patienten gleich behandelt werden, schlägt die Behandlung bei GBC-Typen besser als bei den anderen an. Leider wird die Differenzierung auf genetischer Ebene immer sensitiver – es gibt mittlerweile dadurch fünf verschiedene Subtypen (C1 bis C5). Auch diese verschiedenen Subtypen zeichnen sich durch eine unterschiedliche Prognose aus. Der internationale prognostische Index (IPI) ist für uns noch immer richtungsweisend.  In den fließt das Alter, der Allgemeinzustand (ECOG), das Ann-Arbor-Stadium (Ausbreitung des Tumors) und ein Zellumsatz-Parameter (LDH) mit ein. Danach differenziert man vier Risikogruppen, die alle mit einem unterschiedlichen Überleben bei der gleichen Chemotherapie assoziiert sind. Dieses Überleben geht von 91% bis hin zu 59% (auf drei Jahre gesehen).

Weitere Subtypen sind z.B. das Double-Hit-Lymphoma (DHL), welches mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert ist. Weiters gibt es das Double-Protein-Expression-Lymphoma (DEL), bei dem es ganz unterschiedliche Ergebnisse beim Outcome gab, obwohl die PatientInnen die gleiche Chemotherapie bekommen haben. Die Erstlinientherapie ist wie gesagt R-CHOP – wenn diese nicht ausreichend war, wurde in der Zweitlinientherapie die Reinduktionstherapie/ die Hochdosis-Chemotherapie mit myeloablative Konditionierung bzw. autologer Stammzelltransplantation (ASCT) der Standard. Es gibt unterschiedliche Herangehensweisen, wie man die Erstlinientherapie bzw. das R-CHOP ausrichten soll, das richtet sich danach, wie ausgeprägt das Lymphom ist. Das geht von einer sehr geringen Tumorlast und viermal R-CHOP bis hin zu achtmal R-CHOP,  je nachdem in welche Kategorie man fällt. Es gibt mittlerweile neue zielgerichtete Therapien beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom. Es gibt zum Beispiel neue Antikörper wie Obinutuzumab, Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Ibrutinib oder BCL-2-Inhibitoren. Man sieht, dass sich sehr viel tut, man hat auch versucht, R-CHOP durch die Zugabe der Substanzen Ibrutinib und Venetoclax zu verbessern. Die Kombination von R-CHOP mit den neuen Substanzen hat leider nicht die gewünschten Ergebnisse erzielt – es gibt jedoch sehr klar definierte Subgruppen, die zum Beispiek bei Ibrutinib von der Zugabe profitieren (junge ABC-Subtypen-PatientInnen). Im relapsierten DLBCL hat sich eine bahnbrechende Neuerung ergeben: die CAR-T-Zelltherapien. Die Erstlinientherapie ist immer noch das R-CHOP, aber in der Zweitlinientherapie kommen neue Therapien wie die CAR-T-Zellen zum Einsatz.

Die Voraussetzung für eine solche Therapie ist ein Immunsystem, das zwar immer Tumorzellen eliminieren sollte, aber anerg wird – das heißt, dass es nicht auf Tumorzellen reagiert. Diese zytotoxischen T-Zellen, die die Tumorzellen erkennen sollen, funktionieren nicht, weil sie verschiedene inhibitorische Signale bekommen, da die Tumorumgebung inhibitorisch ist. Das bedeutet, dass man diese körpereigenen Zellen wieder dazu bringen muss, dass sie Tumorzellen attackieren. Um das auszulösen, wird ein viraler Vektor (z.B. Retroviral) herangezogen und führt ein Konstrukt in die eigene T-Zelle ein, die dann die Tumorzelle erkennt und sie zum Absterben bringt. Das ist die sogenannte CAR-T-Zelle, die gentechnisch verändert wird, sodass ein chimärer Antigenrezeptor an der Oberfläche exprimiert wird. Der wird daraufhin dem/der PatientIn zurückgegeben, dieser erkennt dann die Tumorzelle und zerstört diese.

Bei der CAR-T-Zelltherapie laufen folgende Schritte ab: Vorerst wird eine Leukapherese durchgeführt – man zieht die weißen Blutkörperchen heraus, davon jedoch nur die T-Zellen. Diese T-Zellen werden dann mit diesen viralen Konstrukten infiziert und in die Zelle verbracht und dort werden sie in die Membran der T-Zelle integriert. Dann werden die T-Zellen stimuliert, daraufhin vermehren sich diese und werden wieder entnommen, da sie jetzt als modifizierte T-Zellen expandiert haben. Dann bekommt der Patient eine Chemotherapie, um eine Tumorverkleinerung durchzuführen und die modifizierte T-Zellen-Infusion und die genetisch modifizierten, aber autologen T-Zellen erkennen die Krebszelle und zerstören sie. Nach dem ersten Schritt (Leukapherese) werden die CAR-T-Zellen (in den meisten Fällen in die USA) verschickt, um sie herstellen zu können, das dauert meist 2-3 Wochen. Kurz vor der Reinfusion werden die Patienten lymphodepletiert. Dann bekommen sie eine CAR-T-Zellen-Infusion und müssen ca. 2 bis 3 Wochen stationär bleiben, da diese Therapie auch große Nebenwirkungen aufweisen kann.

Diese neue Therapie macht bereits Schlagzeilen in der Welt und kann vielen Patienten zur Heilung verhelfen. Es gibt 3 zugelassene Produkte am Markt: Yescarta (DLBCL, PMBCL nach zwei oder mehr Therapielinien); Kymriah (wie Yescarta sowie Jugendliche und Erwachsene bis 25 Jahre mit refraktärer bzw. therapieresistenter oder rezidivierender aktuer lymphatischer B-Zell-Leukämie – ALL) und Tecartus (Mantelzelllymphom nach zwei oder mehr Therapielinien – inklusive BTKi). Es ist wichtig, dass das in einem Zentrum durchgeführt wird, da sehr viele Toxizitäten auftauchen können und damit die notwendigen Medikamente zur Verfügung stehen, falls eine Notfallstherapie durchgeführt werden muss. Eines davon ist das Cytokine Release Syndrome (CRS), welches sehr viele Manifestationsformen nach sich ziehen kann. Es ist eine inflammatorische Entzündungsantwort auf diese CAR-T-Zellen und hat eine große Anzahl an Nebenwirkungen, die bei vielen Patienten auftreten. Auch die neurologische Toxizität ist beträchtlich – man muss täglich die Neuroscores abrufen, um den/die PatientIn prospektiv beobachten zu können, ob eine neurologische Toxizität auftritt. Die CAR-T-Therapie ist eine sehr gute Therapie, welche aber nebenwirkungsreich ist und in erfahrene Hände gehört. Es gibt drei Produkte von CAR-T für relaxierte refraktäre DLBCL: Axicel, Tisacel und Lisocel; zugelassen sind davon Axicel und Tisacel. Axicel und Tisacel sind im Hinblick auf Ansprechen und Überleben sehr ähnlich – 40 % der Patienten erreichen eine komplette Remission und können nach einer gewissen Zeit als geheilt angesehen werden. Eine weitere neue, wichtige Substanz ist das Polatuzumab vedotin, auch Polivy genannt, und ist vergleichbar mit dem Rituximab – es ist ein sehr ähnlicher Mechanismus.

Diese Antikörper, verlinkt mit einem Zellgift, docken an die Tumorzelle an. Das Zellgift (MMA) inhibiert die Polymerisation – die Zellen können sich somit nicht mehr teilen und es entsteht eine Apoptose, ein programmierter Zelltod. Die Rate der kompletten Remission (keine Tumormanifestationen mehr vorhanden) liegt bei 74% und PatientInnen, die diese Remission erreichen, haben zusätzlich ein sehr langes Überleben. Diese neue Substanz, die schon zugelassen ist und auch schon eingesetzt wird, liefert schon sehr gute Ergebnisse. Eine weitere neue Substanz ist das Tafasitamab, das Anti-CD19-Antikörper beinhaltet, welches sich an die maligne B-Zelle bindet und dann über verschiedene Mechanismen wie einer Rekrutierung von Makrophagen oder die Induktion des direkten Zelltodes bzw. das Rekrutieren der Natural Killer Cells die maligne B-Zelle (die Tumorzelle) abtötet. Tafasitamab wird bei relapsiert-refraktären DLBCL in Kombination mit Lenalidomid gegeben.

Man sieht auch hier ausgezeichnete Ansprechraten. 50% der PatientInnen sind nach zwölf Monaten immer noch rückfallfrei. Diese neu zugelassene Substanz ist somit sehr wirksam und wird dementsprechend viel eingesetzt. Eine weitere Therapieform sind bispezifische Antikörper, die noch nicht zugelassen sind – dazu gibt es aber sehr viele Studien des Zulassungsprozesses. Bispezifische Antikörper lassen sich ohne die zelluläre Komponente mit CAR-T-Zellen vergleichen. Der Antikörper hat zwei Bindungsstellen, die eine Bindungsstelle bindet die Tumorzelle (CD20), die andere CD3 (typischer Marker für T-Zelle). Damit bringt er die T-Zelle mit der Tumorzelle, die sie ja zerstören soll, in unmittelbare Nachbarschaft. Dann kommt es zu eine Immunsynapse und zur Ausschüttung von Perforin und Granzyme, das sind Zelltoxine, welche dann die Tumorzelle zerstören.

Die bispezifischen Antikörper, die es gibt, sind Odronextamab, Mosunetuzumab, Glofitamab und Epcoritamab (wobei bei diesem sogar eine subkutane Applikation stattfinden kann). Diese haben ähnliche Wirkungsmechanismen wie die CAR-T-Zellen, weisen jedoch nicht so hohe Remissionsraten wie diese auf und die Nebenwirkungen nicht so stark ausgeprägt. Zum Schluss möchte ich die österreichische EXALT-Studie (Extended Analysis for Leukemia/Lymphoma Treatment) vom AKH Wien vorstellen. In dieser geht man davon aus, dass jeder Tumor einzigartig ist. Es wird einem/einer bestimmten PatientIn der Tumor (ein Lymphom) entnommen, streicht ihn auf eine Platte aus und es wird eine zelluläre Lösung hergestellt. Die Zellen werden dann auf die Löcher der Platte appliziert und zu diesen Tumorzellen werden dann in steigender Konzentration zweihundert verschiedene Substanzen aufgetragen. Daran kann man ablesen, welche Substanz (in welcher Konzentration) die höchste Tumor-Cell-Killing-Kapazität aufweist. Die EXALT-Studie ist somit ein Paradebeispiel einer personalisierten Medizin, bei der man den Tumor auf eine individuelle Therapie testen kann. Das hat sehr großes therapeutisches Potential für die Zukunft.